Zkouška genové terapie pro produkci faktoru VIII odvozeného od krevních destiček u hemofilie A

Kritéria pro zařazení:

Studijní populace bude zahrnovat: dospělé muže >18 let s diagnózou těžké hemofilie A a v současné době aktivní nebo s anamnézou inhibitorů FVIII (≥0,6 BU). Ženy budou vyloučeny, protože hemofilie A je X-vázaná porucha, která je u žen extrémně vzácná.

1. Potvrzená diagnóza těžké hemofilie A nedetekovatelným plazmatickým faktorem VIII:C jednostupňovým testem založeným na PTT a stanovením nejsvrchnějším chromogenním faktorem VIII. Subjekty s aktuálně aktivními titry inhibitorů FVIII nebo s pozitivními titry inhibitoru FVIII v anamnéze (≥0,6 BU) bez ohledu na jejich titr nebo aktuální stav inhibitoru budou zahrnuty do zařazení.
2. Subjektu může být předepsána profylaktická terapie činidly bypassujícími faktor VIII nebo mimetiky faktoru VIII před odesláním k zařazení do studie.
3. Subjekty, které jsou léčeny na vyžádání pomocí činidel bypassujících faktor VIII, musí mít v anamnéze čtyři nebo více krvácivých příhod vyžadujících léčbu během šestiměsíčního období před doporučením k zařazení do studie.
4. Adekvátní rezerva kostní dřeně, jak je prokázáno ANC >1,5/m3; Hemoglobin >9 g/dl; Krevní destičky >100 000/mikrolitr.
5. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu > 60 ml/min (Cockroft-Gaultův vzorec)
6. Přiměřená funkce jater, definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (vyjma Gilbertova syndromu), AST i ALT ≤3násobek ULN v době screeningu a žádné klinické příznaky nebo známé laboratorní/radiografické vyšetření důkazy odpovídající cirhóze.
7. Subjekt musí podepsat informovaný souhlas po vysvětlení studie a zodpovězení otázek.
8. Subjekt musí být ochoten a schopen dokumentovat typ krvácivých epizod a léčbu v papírovém nebo elektronickém deníku během studie.
9. Subjekt musí být ochoten vracet se na pravidelné následné návštěvy během 15leté studie.

Kritéria vyloučení:

• Potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, není způsobilý k účasti ve studii.

  1. Terapie faktorem VIII se záměrem indukce imunitní tolerance během 30 dnů před zařazením do studie.
  2. Zařazení do další intervenční klinické studie během 60 dnů před zařazením do studie.
  3. Medikamentózní kontraindikace mobilizace cytokinů PBSC, použití GCSF, postupu aferézy PBSC nebo přípravného režimu.
  4. Lékařsky významná orgánová dysfunkce, která by bránila compliance s kondicionováním nebo by vážně omezovala pravděpodobnost přežití na základě klinického stavu.

  5. Ti se známou koexistující klinicky významnou trombofilní poruchou nebo jak je určeno přítomností kterékoli z níže identifikovaných při screeningových laboratorních vyšetřeních:

     • FV Leiden
     • Nedostatek proteinu S
     • Nedostatek proteinu C
     • Protrombinová mutace (G20210A)
     • D-dimer >3 x horní hranice normálu (ULN) při screeningu Všichni známí pacienti s výše uvedeným a každý pacient s osobní nebo významnou rodinnou anamnézou trombotických příhod (DVT, PE, arteriální sraženiny), jak se domnívá hlavní zkoušející, být vyšetřen na výše uvedené poruchy.
  6. Aktivní invazivní malignita (nemelanomové kožní rakoviny a karcinomy in situ nejsou vyloučeny).
  7. Známé poruchy kostní dřeně nebo abnormální cytogenetika kostní dřeně.
  8. Plodní muži, kteří nejsou ochotni používat antikoncepční techniky během léčby a dvanáct měsíců po léčbě.
  9. Očekávaná délka života je výrazně omezena jinou nemocí než hemofilií A.
  10. Pacienti s HIV, hepatitidou B, hepatitidou C (s AST/ALT > 3násobkem horní hranice normy).
  11. Jiné aktivní infekční onemocnění, které je kontraindikací pro imunosupresivní léčbu.
  12. Pacienti, kteří mají plánovanou operaci během období studie.