Gentherapie-Studie zur Produktion von Thrombozyten-abgeleitetem Faktor VIII bei Hämophilie A

Einschlusskriterien:

Die Studienpopulation umfasst: erwachsene Männer > 18 Jahre mit einer Diagnose schwerer Hämophilie A und derzeit aktiver oder anamnestischer FVIII-Inhibitoren (≥ 0,6 BU). Frauen werden ausgeschlossen, da Hämophilie A eine X-chromosomale Erkrankung ist, die bei Frauen äußerst selten auftritt.

1. Bestätigte Diagnose einer schweren Hämophilie A durch nicht nachweisbaren Faktor VIII:C im Plasma durch einen einstufigen PTT-basierten Assay und einen Coatest-Assay für chromogenen Faktor VIII. Probanden mit derzeit aktiven oder positiven FVIII-Inhibitortitern (≥0,6 BU) in der Vorgeschichte werden unabhängig von ihrem Titer oder aktuellen Inhibitorstatus in die Aufnahme aufgenommen.
2. Dem Subjekt kann vor der Überweisung zur Aufnahme in die Studie eine prophylaktische Therapie mit Faktor-VIII-Bypass-Mitteln oder Faktor-VIII-Mimetika verschrieben werden.
3. Patienten, die nach Bedarf mit Faktor-VIII-Bypassing-Mitteln behandelt werden, müssen in der Vorgeschichte von vier oder mehr behandlungsbedürftigen Blutungsepisoden in den sechs Monaten vor der Überweisung zur Aufnahme in die Studie aufgetreten sein.
4. Angemessene Knochenmarksreserve, nachgewiesen durch ANC >1,5/cu.mm; Hämoglobin >9 g/dl; Blutplättchen > 100.000/Mikroliter.
5. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance >60 ml/min (Cockroft-Gault-Formel)
6. Angemessene Leberfunktion, definiert als definiert als Gesamtbilirubin ≤1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) (ausgenommen Gilbert-Syndrom), sowohl AST als auch ALT ≤3-mal ULN zum Zeitpunkt des Screenings und keine klinischen Anzeichen oder bekannte Labor-/Röntgenuntersuchungen Hinweise auf eine Zirrhose.
7. Der Proband muss nach Erklärung der Studie und Beantwortung von Fragen eine Einverständniserklärung unterzeichnen.
8. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, die Art der Blutungsepisoden und die Behandlung während der Studie in einem Papier- oder elektronischen Tagebuch zu dokumentieren.
9. Der Proband muss bereit sein, während der 15-jährigen Studie zu regelmäßigen Nachuntersuchungen zurückzukehren.

Ausschlusskriterien:

• Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, ist nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt.

  1. Therapie mit Faktor VIII mit dem Ziel der Immuntoleranzinduktion innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
  2. Aufnahme in eine andere interventionelle klinische Studie innerhalb von 60 Tagen vor Studieneinschluss.
  3. Medizinische Kontraindikation für die Mobilisierung von PBSC-Zytokinen, die Verwendung von GCSF, das PBSC-Aphereseverfahren oder das Konditionierungsschema.
  4. Medizinisch signifikante Organfunktionsstörung, die die Einhaltung der Konditionierung verhindern oder die Überlebenswahrscheinlichkeit basierend auf dem klinischen Status stark einschränken würde.

  5. Diejenigen mit einer bekannten gleichzeitig bestehenden klinisch signifikanten thrombophilen Störung, oder wie durch das Vorhandensein einer der unten in Screening-Laboruntersuchungen identifizierten festgestellt:

     • FV Leiden
     • Protein-S-Mangel
     • Protein-C-Mangel
     • Prothrombin-Mutation (G20210A)
     • D-Dimer > 3 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening Alle bekannten Patienten mit den oben genannten und alle Patienten mit einer persönlichen oder signifikanten Familiengeschichte von thrombotischen Ereignissen (TVT, LE, arterielle Gerinnsel), wie vom Hauptprüfarzt festgelegt auf die oben genannten Störungen untersucht werden.
  6. Aktive invasive Malignität (Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ sind nicht ausgeschlossen).
  7. Bekannte Erkrankungen des Knochenmarks oder abnormale Zytogenetik des Knochenmarks.
  8. Fruchtbare Männer, die nicht bereit sind, während und für die zwölf Monate nach der Behandlung Verhütungsmethoden anzuwenden.
  9. Die Lebenserwartung ist durch andere Krankheiten als Hämophilie A stark eingeschränkt.
  10. Patienten mit HIV, Hepatitis B, Hepatitis C (mit einem AST/ALT > 3-fachen der oberen Normgrenze).
  11. Andere aktive Infektionskrankheit, die eine Kontraindikation für eine immunsuppressive Therapie darstellt.
  12. Patienten, bei denen während des Studienzeitraums eine elektive Operation geplant ist.