Genterapiforsøg for blodpladeafledt faktor VIII-produktion i hæmofili A

Inklusionskriterier:

Studiepopulationen vil omfatte: voksne mænd >18 år med en diagnose af svær hæmofili A og aktuelt aktive eller en historie med FVIII-hæmmere (≥0,6 BU). Hunner vil blive udelukket, fordi hæmofili A er en X-bundet lidelse, som er ekstremt sjælden hos kvinder.

1. Bekræftet diagnose af svær hæmofili A ved ikke-detekterbar plasmafaktor VIII:C ved et et-trins PTT-baseret assay og coatest kromogene faktor VIII-assay. Forsøgspersoner med aktuelt aktive eller en historie med positive FVIII-hæmmertitre (≥0,6 BU) uanset deres titer eller nuværende hæmmerstatus vil blive inkluderet til optagelse.
2. Forsøgspersonen kan få ordineret profylaktisk behandling med faktor VIII-bypassmidler eller faktor VIII-mimetika før henvisning til inklusion i undersøgelsen.
3. Forsøgspersoner, der behandles efter behov med faktor VIII-bypassmidler, skal have en historie med fire eller flere blødningsepisoder, der kræver behandling i den seks måneder lange periode forud for henvisningen til inklusion i undersøgelsen.
4. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve som vist ved ANC >1,5/cu.mm; Hæmoglobin >9 g/dL; Blodplader >100.000/mikroliter.
5. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance >60 ml/min (Cockroft-Gault formel)
6. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som defineret som total bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN) (eksklusive Gilberts syndrom), både ASAT og ALT ≤3 gange ULN på screeningstidspunktet og ingen kliniske tegn eller kendt laboratorie-/radiografisk bevis for cirrose.
7. Forsøgspersonen skal underskrive et informeret samtykke efter at have forklaret undersøgelsen og fået besvaret spørgsmål.
8. Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at dokumentere type blødningsepisoder og behandling i en papir- eller elektronisk dagbog under undersøgelsen.
9. Forsøgspersonen skal være villig til at vende tilbage til regelmæssige opfølgningsbesøg i løbet af den 15-årige undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen.

  1. Terapi med faktor VIII med det formål at inducere immuntolerance inden for 30 dage før inklusion i undersøgelsen.
  2. Tilmelding til et andet interventionelt klinisk forsøg inden for 60 dage før undersøgelsens inklusion.
  3. Medicinsk kontraindikation til PBSC-cytokinmobilisering, brug af GCSF, PBSC-afereseprocedure eller konditioneringsregime.
  4. Medicinsk signifikant organdysfunktion, der ville forhindre compliance med konditionering eller alvorligt ville begrænse sandsynligheden for overlevelse baseret på klinisk status.

  5. Dem med en kendt sideløbende klinisk signifikant trombofil lidelse, eller som bestemt af tilstedeværelsen af ​​et af nedenstående identificeret ved screeninglaboratorievurderinger:

     • FV Leiden
     • Protein S mangel
     • Protein C mangel
     • Protrombinmutation (G20210A)
     • D-dimer >3 x den øvre grænse for normal (ULN) ved screening Alle kendte patienter med ovenstående og enhver patient med en personlig eller signifikant familiehistorie med trombotiske hændelser (DVT, PE, arterielle blodpropper) som vurderet af hovedforskeren vil blive screenet for ovennævnte lidelser.
  6. Aktiv invasiv malignitet (Ikke-melanom hudcancer og carcinoma in situ er ikke udelukket).
  7. Kendte knoglemarvsforstyrrelser eller abnorm knoglemarvscytogenetik.
  8. Fertile mænd, som ikke er villige til at bruge præventionsteknikker under og i de tolv måneder efter behandlingen.
  9. Forventet levetid stærkt begrænset af andre sygdomme end hæmofili A.
  10. Patienter med HIV, hepatitis B, hepatitis C (med en ASAT/ALT > 3 gange den øvre normalgrænse).
  11. Anden aktiv infektionssygdom, der er en kontraindikation for immunsuppressiv terapi.
  12. Patienter, der har planlagt elektiv operation i undersøgelsesperioden.