Ensayo de terapia génica para la producción de factor VIII derivado de plaquetas en hemofilia A

Criterios de inclusión:

La población del estudio incluirá: hombres adultos mayores de 18 años con diagnóstico de hemofilia A grave y actualmente activos o antecedentes de inhibidores de FVIII (≥0,6 BU). Las mujeres serán excluidas porque la hemofilia A es un trastorno ligado al cromosoma X que es extremadamente raro en las mujeres.

1. Diagnóstico confirmado de hemofilia A grave por factor VIII:C plasmático indetectable mediante un ensayo basado en PTT de una etapa y el ensayo de factor VIII cromogénico más rápido. Los sujetos actualmente activos o con antecedentes de títulos positivos de inhibidores de FVIII (≥0,6 BU), independientemente de su título o estado actual del inhibidor, se incluirán para la inscripción.
2. Al sujeto se le puede recetar una terapia profiláctica con agentes de derivación del factor VIII o miméticos del factor VIII antes de la derivación para su inclusión en el estudio.
3. Los sujetos que reciben tratamiento a pedido con agentes de derivación del factor VIII deben tener un historial de cuatro o más episodios hemorrágicos que requieran tratamiento en el período de seis meses anterior a la derivación para su inclusión en el estudio.
4. Reserva adecuada de médula ósea demostrada por ANC >1,5/mm3; Hemoglobina >9g/dL; Plaquetas >100.000/microlitro.
5. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina > 60 ml/min (fórmula de Cockroft-Gault)
6. Función hepática adecuada, definida como bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (ULN) (excluyendo el síndrome de Gilbert), tanto AST como ALT ≤3 veces el LSN en el momento de la selección, y sin signos clínicos o pruebas de laboratorio/radiográficas conocidas evidencia compatible con cirrosis.
7. El sujeto debe firmar un consentimiento informado después de la explicación del estudio y de que se respondan las preguntas.
8. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de documentar el tipo de episodios hemorrágicos y el tratamiento en un diario impreso o electrónico durante el estudio.
9. El sujeto debe estar dispuesto a regresar para visitas regulares de seguimiento durante los 15 años del estudio.

Criterio de exclusión:

• Un sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no es elegible para participar en el estudio.

  1. Terapia con factor VIII con la intención de inducir tolerancia inmunológica dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio.
  2. Inscripción en otro ensayo clínico de intervención dentro de los 60 días anteriores a la inclusión en el estudio.
  3. Contraindicación médica para la movilización de citoquinas de PBSC, uso de GCSF, procedimiento de aféresis de PBSC o régimen de acondicionamiento.
  4. Disfunción orgánica médicamente significativa que impediría el cumplimiento del acondicionamiento o limitaría severamente la probabilidad de supervivencia según el estado clínico.

  5. Aquellos con un trastorno trombofílico clínicamente significativo coexistente conocido, o según lo determinado por la presencia de cualquiera de los siguientes identificados en las evaluaciones de laboratorio de detección:

     • FV Leiden
     • Deficiencia de proteína S
     • Deficiencia de proteína C
     • Mutación de protrombina (G20210A)
     • Dímero D > 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) en la selección Todos los pacientes conocidos con lo anterior y cualquier paciente con antecedentes personales o familiares significativos de eventos trombóticos (TVP, EP, coágulos arteriales) según lo considere el investigador principal ser evaluado para los trastornos anteriores.
  6. Neoplasia maligna invasiva activa (no se excluyen los cánceres de piel no melanoma y el carcinoma in situ).
  7. Trastornos conocidos de la médula ósea o citogenética anormal de la médula ósea.
  8. Varones fértiles que no estén dispuestos a utilizar técnicas anticonceptivas durante y durante los doce meses posteriores al tratamiento.
  9. Esperanza de vida severamente limitada por enfermedades distintas a la hemofilia A.
  10. Pacientes con VIH, hepatitis B, hepatitis C (con AST/ALT > 3 veces el límite superior de la normalidad).
  11. Otra enfermedad infecciosa activa que sea una contraindicación para la terapia inmunosupresora.
  12. Pacientes que tienen programada una cirugía electiva durante el período de estudio.