Studio di terapia genica per la produzione di fattore VIII derivato dalle piastrine nell'emofilia A

Criterio di inclusione:

La popolazione in studio includerà: maschi adulti >18 anni di età con una diagnosi di emofilia A grave e attualmente attivi o una storia di inibitori del FVIII (≥0,6 BU). Le donne saranno escluse perché l'emofilia A è una malattia legata all'X estremamente rara nelle donne.

1. Diagnosi confermata di emofilia A grave mediante fattore VIII plasmatico non rilevabile mediante test basato su PTT a uno stadio e test del fattore VIII cromogenico più resistente. Saranno inclusi per l'arruolamento i soggetti con titoli attualmente attivi o con una storia di titoli positivi di inibitori del FVIII (≥0,6 BU) indipendentemente dal loro titolo o dallo stato attuale dell'inibitore.
2. Al soggetto può essere prescritta una terapia profilattica con agenti che aggirano il fattore VIII o mimetici del fattore VIII prima del rinvio per l'inclusione nello studio.
3. I soggetti trattati su richiesta con agenti bypassanti del fattore VIII devono avere una storia di quattro o più episodi emorragici che richiedono un trattamento nel periodo di sei mesi prima dell'invio per l'inclusione nello studio.
4. Adeguata riserva midollare dimostrata da ANC >1,5/mm3; Emoglobina >9g/dL; Piastrine >100.000/microlitro.
5. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina > 60 ml/min (formula di Cockroft-Gault)
6. Adeguata funzionalità epatica, definita come bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) (esclusa la sindrome di Gilbert), sia AST che ALT ≤3 volte ULN al momento dello screening e assenza di segni clinici o esami di laboratorio/radiografici noti evidenze coerenti con la cirrosi.
7. Il soggetto deve firmare un consenso informato dopo la spiegazione dello studio e dopo aver risposto alle domande.
8. - Il soggetto deve essere disposto e in grado di documentare il tipo di episodi emorragici e il trattamento in un diario cartaceo o elettronico durante lo studio.
9. Il soggetto deve essere disposto a tornare per regolari visite di follow-up durante lo studio di 15 anni.

Criteri di esclusione:

• Un potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione non è idoneo a partecipare allo studio.

  1. Terapia con fattore VIII con l'intento di indurre la tolleranza immunitaria entro 30 giorni prima dell'inclusione nello studio.
  2. Iscrizione a un altro studio clinico interventistico entro 60 giorni prima dell'inclusione nello studio.
  3. Controindicazione medica alla mobilizzazione delle citochine PBSC, uso di GCSF, procedura di aferesi PBSC o regime di condizionamento.
  4. Disfunzione d'organo clinicamente significativa che impedirebbe il rispetto del condizionamento o limiterebbe gravemente la probabilità di sopravvivenza in base allo stato clinico.

  5. Quelli con un disturbo trombofilico clinicamente significativo coesistente noto, o come determinato dalla presenza di uno dei seguenti identificati nelle valutazioni di laboratorio di screening:

     • FV Leida
     • Carenza di proteina S
     • Carenza di proteina C
     • Mutazione della protrombina (G20210A)
     • D-dimero >3 x il limite superiore della norma (ULN) allo screening Tutti i pazienti noti con quanto sopra e qualsiasi paziente con una storia familiare personale o significativa di eventi trombotici (TVP, EP, coaguli arteriosi) come ritenuto dal ricercatore principale essere sottoposti a screening per i disturbi di cui sopra.
  6. Malignità invasiva attiva (i tumori cutanei non melanoma e il carcinoma in situ non sono esclusi).
  7. Disturbi noti del midollo osseo o citogenetica anormale del midollo osseo.
  8. Maschi fertili che non sono disposti a utilizzare tecniche contraccettive durante e per i dodici mesi successivi al trattamento.
  9. Aspettativa di vita fortemente limitata da malattie diverse dall'emofilia A.
  10. Pazienti con HIV, epatite B, epatite C (con AST/ALT > 3 volte il limite superiore della norma).
  11. Altra malattia infettiva attiva che rappresenta una controindicazione per la terapia immunosoppressiva.
  12. Pazienti che hanno un intervento chirurgico elettivo programmato durante il periodo di studio.