Studie eskalace dávky a účinnosti u pacientů s LAE001/Prednison plus Afuresertib s m-CRPC

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, muži ve věku ≥ 18 let, musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Pacienti musí mít zdokumentovaný histologický nebo cytologický průkaz adenokarcinomu prostaty (s výjimkou neuroendokrinní diferenciace nebo histologie malých buněk).
3. Před zařazením do studie musí mít pacienti radiografický průkaz metastatického onemocnění pro mCRPC na základě „Pokynů Americké urologické asociace pro rakovinu prostaty“. (https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant11 pokyn)

4. Pro test stavu PTEN a PIK3CA/AKT:

   Fáze I: Test stavu PTEN/PIK3CA/AKT je volitelný a výsledek může být buď pozitivní, negativní, neurčený nebo neplatný. Fáze II: Pacientům bude umožněno zapsat se bez ohledu na stav biomarkerů, před zařazením je nutné zkontrolovat lékařský monitor. Testy stavu biomarkerů budou provedeny v následujícím pořadí. Výsledky biomarkerů všech zařazených pacientů budou použity pro účely retrospektivní analýzy.

   • U pacientů, kteří mají dokumentaci „PTEN LOSS“ a/nebo změnu PTEN/PIK3CA/AKT z předchozího testu na tkáňové nebo tekuté biopsii (např. IHC nebo sekvenační NGS nové generace), nejsou v této studii potřeba žádné další testy biomarkerů.
   • Pacienti, kteří mají stav změny PTEN nebo PI3KPIK3CA/AKT hlášený jinak než „ZTRÁTA PTEN“, „Změny PIK3CA/AKT“ nebo nikdy předtím nedokončili žádný test PTEN/PIK3CA/AKT, mohou poskytnout archivní vzorky nádorů odebrané kdykoli před zařazením do studie. nebo udělat novou biopsii jádrového nádoru.
   • Jako poslední možnost mohou pacienti provést tekutou biopsii pro testy PTEN LOSS a PTEN/PIK3CA/AKT pomocí NGS cfDNA, pokud nemají žádnou archivní tkáň, kterou by mohli poskytnout, žádné nádorové léze pro biopsii nebo čerstvá biopsie není proveditelná.

5. Pacienti musí mít progresivní onemocnění na základě kritérií PCWG3:

   • U pacientů, kteří progredovali pouze na základě zvýšení celkového PSA, by měla být zaznamenána sekvence stoupajících hodnot ve 3 po sobě jdoucích příležitostech v intervalech alespoň 1 týdne (pokud třetí měření není větší než druhé měření, čtvrté měření s odstupem alespoň jednoho týdne musí být provedeno a musí být vyšší než při druhém měření) a měl by mít minimální hladinu 2,0 ng/ml pro vstup. Poznámka: Pacient musel mít předchozí odpověď PSA, po níž následovala dokumentovaná progrese PSA při předchozí hormonální léčbě.
   • Pacienti, kteří mají zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST 1.1, jsou způsobilí nezávisle na PSA.
   • Pacienti s progresí pouze kosti podle PCWG3 (tj

   výskyt ≥2 nových lézí).

6. Pacienti musí mít kastrační hladiny testosteronu (<50 ng/dl nebo 1,7 nmol/l). Poznámka: Pacienti musí podstoupit androgenní deprivační terapii (ADT), jako je orchiektomie, nebo být na agonistech nebo antagonistech hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) alespoň 3 měsíce před zařazením do studie. Pacienti užívající agonisty/antagonisty LHRH musí zůstat na těchto látkách po dobu trvání studie.
7. Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Pacienti musí mít adekvátní hematopoetické funkce podle místní laboratoře během 28 dnů před zařazením, jak dokládají:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/μL
   • Počet krevních destiček ≥75 000/μL
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
9. Poznámka: Kritéria musí být splněna bez růstových faktorů nebo transfuze do 10 dnů před screeningovými laboratorními testy. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN během 28 dnů před zařazením do studie (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3 × ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 × ULN).
10. Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 2,5 × ULN s výjimkou pacientů s nádorovým postižením jater, kteří musí mít AST a ALT ≤ 5 × ULN během 28 dnů před zařazením.

11. Pacienti musí mít adekvátní renální funkce, o čemž svědčí hladina kreatininu v séru

    ≤ 1,5 × ULN pro referenční laboratoř nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min během 28 dnů před zařazením (vypočteno z Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového sběru moči).

12. Sérový draslík ≥ 3,5 mmol/l a < ULN během 28 dnů před zařazením.

13. Plazmatická glukóza nalačno (lačno je definováno jako žádný příjem kalorií po dobu alespoň 8 hodin):

    • ≤126 mg/dl pro pacienty bez předchozí diagnózy diabetes mellitus 1. nebo 2. typu
    • ≤ 167 mg/dl pro pacienty s již existující diagnózou diabetes mellitus 2. typu A glykosylovaným hemoglobinem (HbA1C) ≤ 8 %

14. Fáze I: Pacienti, kteří mají mCRPC progresi nebo ji netolerují po alespoň 1 předchozí léčbě jakýmkoli antiandrogenem (jako je abirateron, enzalutamid, apalutamid nebo jakýkoli jiný antagonista AR, který bude schválen později) a/nebo chemoterapie. Pacienti musí před svou screeningovou návštěvou podstoupit alespoň 3 týdny léčby jakýmkoli antiandrogenem a/nebo absolvovat alespoň 4 cykly léčby docetaxelem nebo kabazitaxelem.

    Fáze II: Pacienti, kteří mají mCRPC progresi nebo netolerují po 1-3 předchozích standardních léčbách mCSPC nebo nmCRPC nebo mCRPC, včetně alespoň jedné antiandrogenní léčby druhé generace (tj. abirateron, enzalutamid, apalutamid nebo darolutamid), a ne více než jednu chemoterapii. Pacienti musí mít alespoň 3 týdny léčby jakýmkoli antiandrogenem a/nebo musí absolvovat alespoň 3 cykly léčby docetaxelem nebo kabazitaxelem a/nebo alespoň 3 injekce R223 a/nebo alespoň 2 injekce sipuleucelu-T, aby se započítaly jako jedna předchozí terapie. Současná diagnóza pacienta při screeningu musí být mCRPC.

15. Současné užívání bisfosfonátů a jiných látek podporujících kosti je povoleno, pokud byla dávka a funkce ledvin stabilní po dobu alespoň 12 týdnů před zařazením do studie a po dobu alespoň 4 týdnů před léčbou studovaným lékem nejsou přítomny žádné související nežádoucí účinky ≥2. stupně. Minimální vymývací období je 4 týdny pro terapii rakoviny prostaty (cytotoxická, biologická, antiandrogeny atd.) před zařazením, počínaje dnem, kdy byla terapie ukončena.
16. Pacientky s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním kondomů a další antikoncepční metody, aby se vyhnuly početí, až do konce příslušné systémové expozice plus 90 dní po doporučení skupiny pro usnadňování klinického hodnocení ze září 2014.
17. Pacient by měl být vhodný pro perorální léčbu a neměl by mít žádná známá gastrointestinální onemocnění, která by mohla interferovat s vstřebáváním léčiva.
18. Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.

Kritéria vyloučení:

1. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před studijní léčbou a/nebo se adekvátně (1. stupeň) nezotavil z nepříznivých účinků jakýchkoli větších chirurgických zákroků před studijní léčbou.
2. Pacienti, kteří dostávali jinou ADT druhé linie (včetně, ale bez omezení, ketokonazolu a aminoglutethimidu) během 6 týdnů před zařazením.
3. Pacienti, kteří dokončili léčbu sipuleucelem-T (Provenge®) do 6 týdnů od zařazení.
4. Pacienti, kteří dostávali antiandrogeny, jako je flutamid (EULEXIN®), bikalutamid (CASODEX®) nebo nilutamid (NILANDRON®) po dobu > 3 měsíců, musí být mimo léčbu po dobu 6 týdnů před zařazením do studie a po vysazení by měli vykazovat pokračující vzestup PSA.
5. Pacienti, kteří dostali Radium Ra 223 dichlorid (XOFIGO®), musí být mimo léčbu po dobu 7 týdnů před zařazením nebo Samarium Sm 153 lexidronam (QUADRAMET®) musí být mimo léčbu po dobu nejméně 2 týdnů před zařazením.
6. Pacienti, kteří v současné době dostávají zvyšující se nebo chronickou léčbu (>5 dní) kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním přípravkem, kromě následujících: denní užívání až 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) nebo nízké dávky steroidu pro kontrolu nevolnosti a zvracení topické steroidy nebo inhalační steroidy.
7. Pacienti, kteří potřebují kalium-plýtvající diuretika.
8. Pacienti, kteří dostali jakoukoli zkoumanou látku kromě těch, která jsou indikována pro léčbu rakoviny prostaty během 5 poločasů této látky; není-li poločas léčiva znám, pacienti musí být mimo hodnocenou terapii po dobu 4 týdnů před zařazením do studie (upřednostňuje se, podle toho, která z těchto dvou hodnot je kratší).
9. Pacienti, kteří podstoupili paliativní a jinou radioterapii pro cílovou lézi do 4 týdnů od zařazení do studie.
10. Pacienti se symptomatickými nebo známými metastázami do centrálního nervového systému z rakoviny prostaty nebo s vysokým rizikem komprese míchy, podle posouzení zkoušejícího.
11. Pacienti s anamnézou hypotalamu, hypofýzy nebo insuficience nadledvin.
12. Pacienti s neuropatií > 2. stupně při zařazení do studie.
13. Anamnéza jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná nebo v současné době vyžaduje aktivní intervenci.
14. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (např. systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥95 mmHg) nebo hypotenze (např. systolický krevní tlak ≤ 80 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≤50 mmHg) až po 3 měřeních s odstupem alespoň 5 minut během 28 dnů před zápisem do studia.

15. Pacienti s aktivním srdečním onemocněním nebo srdeční dysfunkcí v anamnéze, včetně některé z následujících:

    • Těžká nebo nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před zařazením do studie.
    • Symptomatická perikarditida.
    • Dokumentovaný infarkt myokardu nebo arteriální trombotické příhody během 6 měsíců před zařazením do studie.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III až IV New York Health Association).
    • Zdokumentovaná anamnéza kardiomyopatie.
    • Známá ejekční frakce levé komory < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním vícenásobné hradlové akvizice nebo echokardiogramem během 28 dnů před zařazením.
    • Anamnéza klinicky významných srdečních arytmií nevhodných k účasti, jak určil zkoušející.
16. Pacienti s Fridericiou korigovaným QT (QTcF) intervalem > 470 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF), mají syndrom krátkého/dlouhého QT nebo anamnézu prodloužení QT/Torsades de Pointes, pokud nedošlo k prodloužení intervalu QTc na (pravou nebo levou) blokádu raménka a/nebo rytmus kardiostimulátoru. Pokud je přítomen široký komplex QRS, je nutná kardiologická konzultace k posouzení rizika pro Torsade de Pointes.
17. Pacienti s anamnézou aktivní infekce (virové, bakteriální nebo plísňové) vyžadující systémovou léčbu během 10 dnů před zařazením, včetně, ale bez omezení na tuberkulózu.
18. Pacienti, kteří mají aktivní virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B nebo hepatitidu C.

19. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky známými jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP1A (včetně, ale bez omezení:

    a-naftoflavon, furafyllin, omeprazol, lansoprazol) a izoenzym CYP3A (včetně, ale bez omezení: itrakonazol, ketokonazol, azamulin, troleandomycin, verapamil, rifampicin). Pacienti musí vysadit středně silné nebo silné induktory alespoň 2 týdny před zařazením do studie a musí vysadit středně silné nebo silné inhibitory alespoň 1 týden před zařazením do studie. Spironolakton Silné inhibitory exportní pumpy žlučových solí (BSEP), grapefruitový džus, bylinné léky, jako je třezalka tečkovaná, Kava, ephedra, gingko biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, saw palmetto a ženšen by měly být vysazeny.

20. Sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat kondom během celého průběhu studie a 16 týdnů po ukončení léčby. Pacienti mužského pohlaví nesmí v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
21. Pacienti s jakýmkoli jiným zdravotním, psychiatrickým nebo sociálním stavem, včetně zneužívání návykových látek, který by podle názoru zkoušejícího znemožnil účast ve studii.
22. Pacienti s anamnézou krvácení do horní části gastrointestinálního traktu nebo nekontrolovaným peptickým onemocněním v předchozích 3 měsících, což podle názoru zkoušejícího může ovlivnit účast pacienta ve studii.
23. Pacienti dříve dostávali AKT nebo PI3 kinázovou dráhu nebo inhibitory mTOR