Palbociclib, letrozol a venetoclax u ER a BCL-2 pozitivního karcinomu prsu (PALVEN)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas s hlavní studií PALVEN.
2. Pacientky ve věku ≥ 18 let při screeningu.

3. Postmenopauzální, definovaná jako:

   1. Věk ≥60 let, popř
   2. Věk <60 let a podstoupila oboustrannou ooforektomii nebo lékařsky potvrzené selhání vaječníků, popř
   3. Věk <60 let a zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny a sérové ​​hladiny estradiolu a FSH v referenčním rozmezí pro ženy po menopauze.
4. Pokud jsou pacientky před menopauzou nebo před menopauzou, musí být ochotny podstoupit ovariální supresi/ablaci se zahájením ≥28 dnů před první dávkou léčby.
5. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1. (Příloha 1).

6. Pacientka musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický karcinom prsu (buď z primárního nebo metastatického ložiska) nebo lokálně pokročilý karcinom prsu, který není vhodný pro chirurgickou nebo lokální terapii s kurativním záměrem, s následujícími molekulárními charakteristikami nádoru (stanovené z pre- screeningové testy):

   1. ER pozitivní (definováno jako ≥10 % pozitivně obarvených buněk karcinomu).
   2. BCL-2 pozitivní (definováno jako ≥50 % buněk s alespoň mírným cytoplazmatickým zbarvením; intenzita 2-3 na stupnici 0-3).
   3. HER2 neamplifikovaná (podle pokynů ASCO/CAP).
7. Pacienti musí být ochotni poskytnout tkáň po dvou týdnech léčby z nově získané biopsie jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, pokud je to možné. Pacienti, kterým nelze zajistit opakovanou biopsii (např. nepřístupné nebo obavy o bezpečnost pacienta) mohou být způsobilé pouze se souhlasem koordinujícího hlavního zkoušejícího.
8. Pacientky dostaly ne více než celkem dvě předchozí linie systémové terapie metastatického karcinomu prsu. To může zahrnovat jednu řadu chemoterapie.
9. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (podle RECIST v1.1) nebo hodnotitelné onemocnění. Metastázy pouze do kostí jsou povoleny.

10. Patenty musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 14 dnů před registrací:

    • Hemoglobin ≥ 90 g/l.
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l.
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
    • ALT a AST ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
    • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Pacient s Gilbertovým syndromem může mít celkový sérový bilirubin > 1,5 x ULN.
    • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, viz Příloha 2).
11. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 14 dnů před registrací.
12. Předpokládaná délka života > 6 měsíců.
13. Pacient je schopen polykat celé tablety.

14. Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat alespoň jednu z následujících metod antikoncepce v průběhu studie až do 30 dnů po poslední dávce studované medikace:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku jako preferovaný životní styl pacienta (periodická abstinence není přijatelná).
    • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo Mirena.
    • Dvoubariérová metoda (antikoncepční houba, bránice nebo cervikální čepice se spermicidními želé nebo krémem a kondom).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli dříve vystaveni venetoklaxu (ABT-199) nebo inhibitoru CDK4/6 (v adjuvantní léčbě nebo léčbě metastáz).
2. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
3. Pacienti s prokázanými metastázami do CNS.

4. Příjem jakékoli protinádorové terapie přijaté do 21 dnů od registrace, včetně chemoterapie, radioterapie, endokrinní terapie (inhibitory aromatázy, selektivní modulátor estrogenových receptorů, jako je tamoxifen nebo selektivní degradátor estrogenových receptorů, jako je fulvestrant) nebo jiné hodnocené terapie. Jsou povoleny následující terapie:

   1. Léčba bisfosfonáty nebo denosumabem u pacientů s kostními metastázami.
   2. Ovariální suprese u pre- a peri-menopauzálních pacientek.
5. Před radioterapií cílového místa léze, pokud po radioterapii nedošlo v tomto místě k jednoznačné progresi.
6. Pacienti, kteří užívají warfarin nebo jinou perorální antikoagulační léčbu. Přijatelné bude použití alternativní antikoagulační terapie, jako je systémový nízkomolekulární heparin.
7. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 28 dnů od první dávky studovaného léku nebo předpokládali potřebu velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.

8. Pacienti, kteří během 7 dnů před registrací dostali některý z následujících přípravků:

   1. Steroidní terapie pro antineoplastický záměr.
   2. inhibitory CYP3A, např. flukonazol, ketokonazol, klarithromycin.
   3. Silné induktory CYP3A, např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná.
   4. Léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz Příloha 5).

9. Spotřeba jednoho nebo více z následujících léků během 3 dnů před první dávkou studovaných léků:

   1. Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu.
   2. Sevillské pomeranče včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče.
   3. Hvězdné ovoce (karambola).
10. Potřeba současné chronické léčby kortikosteroidy (≥10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů).
11. Pacienti s aktivní nekontrolovanou infekcí.

12. Pacienti se známou anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (HIV), chronickou hepatitidou B nebo C.

    1. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, musí být negativní na HCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), aby byli způsobilí.
    2. Pacienti s post nebo vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako pozitivní HBcAb a negativní HbsAg) mohou být zahrnuti, pokud není HBV DNA detekovatelná. Tito pacienti musí být ochotni podstupovat měsíční testy DNA.
13. Podávání živé, atenuované vakcíny během 28 dnů před registrací nebo předvídáním potřeby takové vakcíny během studie.
14. Pacienti s anamnézou jiných malignit za posledních 5 let s výjimkou léčeného kožního bazocelulárního karcinomu (BCC), spinocelulárního karcinomu (SCC), maligního melanomu ≤ 1,0 mm bez ulcerace, lokalizovaného karcinomu štítné žlázy nebo karcinomu děložního čípku in situ. Podle uvážení zkoušejícího mohou být zahrnuty i další malignity považované za s nízkým rizikem recidivy.
15. Pacienti s viscerálním rozšířením s rizikem krátkodobých život ohrožujících komplikací.
16. Pacienti s anamnézou zdravotních nebo psychiatrických stavů, které mohou narušovat účast pacienta ve studii.
17. Pacientky užívající antikoncepci na bázi estrogenu nebo progestinu (Mirena přijímána).
18. Pacienti, kteří jsou na hormonální substituční terapii.
19. Pacienti s QTc ≥ 480 ms (na základě průměrné hodnoty trojitého EKG), rodinnou nebo osobní anamnézou syndromu dlouhého nebo krátkého QT intervalu, Brugadovým syndromem nebo známou anamnézou prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes
20. Pacienti s nekontrolovanou poruchou elektrolytů, která může zesílit účinky léku prodlužujícího QTc (např. hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie)
21. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí studovaných léků.