Palbociclibe, letrozol e venetoclax em câncer de mama ER e BCL-2 positivo (PALVEN)

Critério de inclusão:

1. O paciente forneceu consentimento informado por escrito para o estudo PALVEN principal.
2. Pacientes do sexo feminino ≥ 18 anos de idade na triagem.

3. Pós-menopausa, definida como:

   1. Idade ≥60 anos, ou
   2. Idade <60 anos e submetida a ooforectomia bilateral ou insuficiência ovariana clinicamente confirmada, ou
   3. Idade <60 anos e interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa e níveis séricos de estradiol e FSH dentro da faixa de referência para mulheres na pós-menopausa.
4. Se estiverem na pré ou perimenopausa, as pacientes devem estar dispostas a receber supressão/ablação ovariana, começando ≥28 dias antes da primeira dose do tratamento.
5. Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1. (Apêndice 1).

6. O paciente deve ter confirmação histológica ou citológica de carcinoma metastático da mama (do local primário ou metastático) ou câncer de mama localmente avançado não passível de terapia cirúrgica ou local com intenção curativa, com as seguintes características moleculares do tumor (conforme determinado a partir de teste de triagem):

   1. ER positivo (definido como ≥10% de células de carcinoma coradas positivas).
   2. BCL-2 positivo (definido como ≥50% de células com pelo menos coloração citoplasmática moderada; intensidade 2-3 em uma escala de 0-3).
   3. HER2 não amplificado (de acordo com as diretrizes ASCO/CAP).
7. Os pacientes devem estar dispostos a fornecer tecido após duas semanas de tratamento a partir de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral, quando possível. Pacientes para os quais uma biópsia repetida não pode ser fornecida (por exemplo, inacessível ou preocupação com a segurança do paciente) pode ser elegível somente mediante a concordância do Pesquisador Principal Coordenador.
8. Os pacientes receberam não mais do que um total de duas linhas anteriores de terapia sistêmica para câncer de mama metastático. Isso pode incluir uma linha de quimioterapia.
9. Os pacientes devem ter doença mensurável (de acordo com RECIST v1.1) ou doença avaliável. Metástases apenas ósseas são permitidas.

10. As patentes devem ter função adequada de órgão e medula óssea, conforme definido abaixo, no prazo de 14 dias antes do registro:

    • Hemoglobina ≥ 90 g/L.
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
    • ALT e AST ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas.
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com síndrome de Gilbert podem apresentar bilirrubina sérica total > 1,5 x LSN.
    • Depuração da creatinina ≥ 50 mls/min (Cockcroft-Gault, consulte o Apêndice 2).
11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar teste de gravidez de urina ou soro negativo até 14 dias antes do registro.
12. Expectativa de vida > 6 meses.
13. O paciente é capaz de engolir comprimidos inteiros.

14. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar pelo menos um dos seguintes métodos de contracepção durante o estudo até 30 dias após a última dose da medicação do estudo:

    • Abstinência total de relações sexuais como estilo de vida preferido do paciente (abstinência periódica não é aceitável).
    • Dispositivo intrauterino (DIU) ou Mirena.
    • Método de dupla barreira (esponja contraceptiva, diafragma ou capuz cervical com geleia ou creme espermicida e preservativo).

Critério de exclusão:

1. Pacientes que foram previamente expostos a venetoclax (ABT-199) ou um inibidor de CDK4/6 (no cenário adjuvante ou metastático).
2. Pacientes grávidas ou lactantes.
3. Pacientes com evidência de metástases no SNC.

4. Recebimento de qualquer terapia anticancerígena recebida dentro de 21 dias após o registro, incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia endócrina (inibidores de aromatase, modulador seletivo do receptor de estrogênio, como tamoxifeno, ou um degradador seletivo do receptor de estrogênio, como fulvestrant) ou outra terapia experimental. As seguintes terapias SÃO permitidas:

   1. Terapia com bisfosfonatos ou denosumabe para pacientes com metástases ósseas.
   2. Supressão ovariana em pacientes na pré e perimenopausa.
5. Radioterapia prévia no local da lesão-alvo, a menos que tenha havido progressão inequívoca nesse local após a radioterapia.
6. Pacientes que estão tomando varfarina ou outra terapia anticoagulante oral. O uso de terapia anticoagulante alternativa, como heparina sistêmica de baixo peso molecular, será aceitável.
7. Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.

8. Pacientes que receberam qualquer um dos seguintes agentes dentro de 7 dias antes do registro:

   1. Terapia com esteróides para fins antineoplásicos.
   2. Inibidores de CYP3A, por ex. fluconazol, cetoconazol, claritromicina.
   3. Indutores potentes de CYP3A, por ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva de São João.
   4. Drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT (ver Apêndice 5).

9. Consumo de um ou mais dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo:

   1. Toranja ou produtos de toranja.
   2. Laranjas de Sevilha, incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha.
   3. Carambola (carambola).
10. Necessidade de corticoterapia crônica atual (≥10 mg de prednisona por dia ou dose equivalente de outros corticosteróides).
11. Pacientes com infecção ativa não controlada.

12. Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite crônica B ou C.

    1. Os pacientes que são positivos para anticorpos de HCV devem ser negativos para HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) para serem elegíveis.
    2. Pacientes com infecção pós-resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como tendo HBcAb positivo e HbsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável. Esses pacientes devem estar dispostos a passar por testes mensais de DNA.
13. Administração de vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes do registro ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo.
14. Pacientes com história de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular (CBC) tratado da pele, carcinoma espinocelular (CEC), melanoma maligno ≤1,0 mm sem ulceração, câncer de tireoide localizado ou carcinoma cervical in situ. Outras neoplasias consideradas de baixo risco de recorrência também podem ser incluídas a critério do Investigador.
15. Pacientes com disseminação visceral em risco de complicações com risco de vida a curto prazo.
16. Pacientes com histórico de condições médicas ou psiquiátricas que possam interferir na participação do paciente no estudo.
17. Pacientes em uso de contracepção à base de estrogênio ou progestágeno (Mirena é aceito).
18. Pacientes que estão em terapia de reposição hormonal.
19. Pacientes com QTc ≥ 480 mseg (com base no valor médio dos ECGs triplicados), história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes
20. Pacientes com um distúrbio eletrolítico descontrolado que pode agravar os efeitos de um medicamento que prolonga o intervalo QTc (por exemplo, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia)
21. História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral dos medicamentos do estudo.