Palbociclib, Letrozol & Venetoclax i ER och BCL-2 positiv bröstcancer (PALVEN)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har lämnat skriftligt informerat samtycke till PALVEN-huvudstudien.
2. Kvinnliga patienter ≥ 18 år vid screening.

3. Postmenopausal, definierad som:

   1. Ålder ≥60 år, eller
   2. Ålder <60 år och genomgått bilateral ooforektomi eller medicinskt bekräftad ovariesvikt, eller
   3. Ålder <60 år och har upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak och har serumnivåer av östradiol och FSH inom referensintervallet för postmenopausala kvinnor.
4. Om de är pre- eller peri-menopausala måste patienterna vara villiga att få ovarialsuppression/ablation, med början ≥28 dagar före första behandlingsdos.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng ≤ 1. (Bilaga 1).

6. Patienten måste ha histologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande cancer i bröstet (antingen från det primära eller metastaserade stället) eller lokalt avancerad bröstcancer som inte är mottaglig för kirurgisk eller lokal terapi med kurativ avsikt, med följande tumörmolekylära egenskaper (som fastställts från pre- screeningtestning):

   1. ER-positiv (definierad som ≥10 % positiva färgade karcinomceller).
   2. BCL-2-positiv (definierad som ≥50 % celler med minst måttlig cytoplasmatisk färgning; intensitet 2-3 på en 0-3 skala).
   3. HER2 icke-förstärkt (enligt ASCO/CAP-riktlinjer).
7. Patienterna måste vara villiga att tillhandahålla vävnad efter två veckors behandling från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada där så är möjligt. Patienter för vilka en upprepad biopsi inte kan tillhandahållas (t. otillgänglig eller orolig för patientsäkerhet) kan endast vara berättigad efter överenskommelse från den samordnande huvudutredaren.
8. Patienter har inte fått mer än totalt två tidigare rader av systemisk terapi för metastaserad bröstcancer. Detta kan inkludera en linje av kemoterapi.
9. Patienter måste ha mätbar sjukdom (enligt RECIST v1.1) eller evaluerbar sjukdom. Metastaser med endast ben är tillåtna.

10. Patent måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan inom 14 dagar före registrering:

    • Hemoglobin ≥ 90 g/L.
    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L.
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L.
    • ALAT och ASAT ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN), eller ≤ 5 x ULN om levermetastaser finns.
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienter med Gilberts syndrom kan ha ett totalt serumbilirubin > 1,5 x ULN.
    • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, se bilaga 2).
11. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 14 dagar före registrering.
12. Förväntad livslängd > 6 månader.
13. Patienten kan svälja hela tabletter.

14. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda minst en av följande preventivmetoder under studiens gång upp till 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinen:

    • Total avhållsamhet från samlag som patientens föredragna livsstil (periodisk avhållsamhet är inte acceptabelt).
    • Intrauterin enhet (IUD) eller Mirena.
    • Dubbelbarriärmetod (preventivsvamp, diafragma eller halshatt med spermiedödande geléer eller kräm och kondom).

Exklusions kriterier:

1. Patienter som tidigare har exponerats för venetoclax (ABT-199) eller en CDK4/6-hämmare (i adjuvant eller metastaserande miljö).
2. Patienter som är gravida eller ammar.
3. Patienter med tecken på CNS-metastaser.

4. Mottagande av all anticancerterapi mottagen inom 21 dagar efter registrering inklusive kemoterapi, strålbehandling, endokrin terapi (aromatashämmare, selektiv östrogenreceptormodulator som tamoxifen eller en selektiv östrogenreceptornedbrytare som fulvestrant) eller annan undersökningsterapi. Följande terapier ÄR tillåtna:

   1. Bisfosfonat- eller denosumabbehandling för patienter med skelettmetastaser.
   2. Ovarial suppression hos pre- och peri-menopausala patienter.
5. Före strålbehandling till ett målskadaställe, såvida det inte har skett entydig progression på det stället efter strålbehandling.
6. Patienter som tar warfarin eller annan oral antikoagulantiabehandling. Användningen av alternativ antikoagulationsterapi såsom systemiskt lågmolekylärt heparin kommer att vara acceptabelt.
7. Patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller förväntade sig behovet av en större operation under studiebehandlingen.

8. Patienter som har fått något av följande medel inom 7 dagar före registrering:

   1. Steroidterapi för antineoplastiskt syfte.
   2. CYP3A-hämmare t.ex. flukonazol, ketokonazol, klaritromycin.
   3. Potenta CYP3A-inducerare, t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, johannesört.
   4. Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (se bilaga 5).

9. Konsumtion av ett eller flera av följande inom 3 dagar före den första dosen av studieläkemedel:

   1. Grapefrukt eller grapefruktprodukter.
   2. Sevilla apelsiner inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner.
   3. Stjärnfrukt (carambola).
10. Behov av aktuell kronisk kortikosteroidbehandling (≥10 mg prednison per dag eller motsvarande dos av andra kortikosteroider).
11. Patienter med aktiv okontrollerad infektion.

12. Patienter med en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), kronisk hepatit B eller C.

    1. Patienter som är positiva för HCV-antikropp måste vara negativa för HCV genom polymeraskedjereaktion (PCR) för att vara berättigade.
    2. Patienter med en post- eller löst hepatit B-virus (HBV)-infektion (definierad som att de har ett positivt HBcAb och negativt HbsAg) kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras. Dessa patienter måste vara villiga att genomgå DNA-test varje månad.
13. Administrering av levande, försvagat vaccin inom 28 dagar före registrering eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studien.
14. Patienter med en historia av andra maligniteter under de senaste 5 åren förutom behandlat hudbasalcellscancer (BCC), skivepitelcancer (SCC), malignt melanom ≤1,0 mm utan sårbildning, lokaliserad sköldkörtelcancer eller livmoderhalscancer in situ. Andra maligniteter som anses ha låg risk för återfall kan också inkluderas enligt utredarens bedömning.
15. Patienter med visceral spridning riskerar att få kortvariga livshotande komplikationer.
16. Patienter med en historia av medicinska eller psykiatriska tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien.
17. Patienter på preventivmedel som är östrogen- eller progestinbaserade (Mirena accepteras).
18. Patienter som går på hormonbehandling.
19. Patienter med en QTc ≥ 480 msek (baserat på medelvärdet av tredubbla EKG), familje- eller personlig historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning, eller Torsade de Pointes
20. Patienter med en okontrollerad elektrolytrubbning som kan förvärra effekterna av ett QTc-förlängande läkemedel (t. hypokalcemi, hypokalemi, hypomagnesemi)
21. Historik om ett malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption av studieläkemedel.