Palbociclib, Letrotole & Venetoclax ER- ja BCL-2-positiivisessa rintasyövässä (PALVEN)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on antanut kirjallisen suostumuksen PALVEN-päätutkimukseen.
2. Naispotilaat ≥ 18-vuotiaat seulonnassa.

3. Postmenopausaalinen, määritelty seuraavasti:

   1. Ikä ≥ 60 vuotta tai
   2. Ikä alle 60 vuotta ja jolle on tehty molemminpuolinen munasarjojen poisto tai lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta, tai
   3. Ikä alle 60 vuotta ja säännölliset kuukautiset ovat pysähtyneet vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan ilman muuta patologista tai fysiologista syytä, ja estradiolin ja FSH:n seerumipitoisuudet ovat postmenopausaalisten naisten vertailualueella.
4. Jos potilaalla on menopaussia edeltävä tai perimävaihe, heidän on oltava valmiita saamaan munasarjojen suppressiota/ablaatiota, joka aloitetaan ≥ 28 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä ≤ 1. (Liite 1).

6. Potilaalla on oltava histologinen tai sytologinen vahvistus metastaattisesta rintasyövästä (joko primaarisesta tai metastaattisesta paikasta) tai paikallisesti edenneestä rintasyövästä, jota ei voida hoitaa kirurgisesti tai paikallisesti parantavalla tarkoituksella ja jolla on seuraavat kasvaimen molekyyliominaisuudet (määritettynä ennen seulontatesti):

   1. ER-positiivinen (määritelty ≥10 % positiivisiksi värjäytyneiksi karsinoomasoluiksi).
   2. BCL-2-positiivinen (määritelty ≥50 % soluista, joissa on vähintään kohtalainen sytoplasminen värjäytyminen; intensiteetti 2-3 asteikolla 0-3).
   3. HER2 ei-amplifioitu (ASCO/CAP-ohjeiden mukaan).
7. Potilaiden on oltava valmiita antamaan kudosta kahden viikon hoidon jälkeen äskettäin saadusta kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsiasta, jos se on mahdollista. Potilaat, joille ei voida antaa toista biopsiaa (esim. luoksepääsemätön tai potilasturvallisuusongelma) voivat olla tukikelpoisia vain koordinoivan päätutkijan suostumuksella.
8. Potilaat ovat saaneet enintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa metastasoituneen rintasyövän hoitoon. Tämä voi sisältää yhden kemoterapian rivin.
9. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus (RECIST v1.1:n mukaan) tai arvioitava sairaus. Pelkät luumetastaasit ovat sallittuja.

10. Patenteilla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta alla määritellyllä tavalla 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä:

    • Hemoglobiini ≥ 90 g/l.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l.
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l.
    • ALAT ja ASAT ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy.
    • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Gilbertin oireyhtymää sairastavien potilaiden seerumin kokonaisbilirubiini voi olla > 1,5 x ULN.
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, katso liite 2).
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.
12. Elinajanodote > 6 kuukautta.
13. Potilas pystyy nielemään kokonaisia ​​tabletteja.

14. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään vähintään yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä tutkimuksen aikana 30 päivään asti viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen:

    • Täydellinen pidättäytyminen yhdynnästä potilaan ensisijaisena elämäntapana (säännöllistä pidättymistä ei voida hyväksyä).
    • Kohdunsisäinen laite (IUD) tai Mirena.
    • Kaksoisestemenetelmä (ehkäisysieni, pallea tai kohdunkaulan korkki, jossa on siittiöitä tappavaa hyytelöä tai emulsiovoidetta ja kondomi).

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet venetoklaxille (ABT-199) tai CDK4/6-estäjille (adjuvantti- tai metastaattisissa olosuhteissa).
2. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
3. Potilaat, joilla on merkkejä keskushermoston etäpesäkkeistä.

4. Kuitti kaikista syöpähoidoista, jotka on vastaanotettu 21 päivän sisällä rekisteröinnistä, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, endokriininen hoito (aromataasi-inhibiittorit, selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori, kuten tamoksifeeni, tai selektiivinen estrogeenireseptorin hajottava aine, kuten fulvestrantti) tai muu tutkimushoito. Seuraavat hoidot OVAT sallittuja:

   1. Bisfosfonaatti- tai denosumabihoito potilaille, joilla on luumetastaaseja.
   2. Munasarjojen suppressio pre- ja perimenopausaalisilla potilailla.
5. Ennen sädehoitoa kohdeleesiokohtaan, ellei kyseisessä kohdassa ole ilmennyt yksiselitteistä etenemistä sädehoidon jälkeen.
6. Potilaat, jotka käyttävät varfariinia tai muuta oraalista antikoagulanttihoitoa. Vaihtoehtoisen antikoagulaatiohoidon, kuten systeemisen pienimolekyylipainoisen hepariinin, käyttö on hyväksyttävää.
7. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai jotka ovat odottaneet suuren leikkauksen tarvetta tutkimushoidon aikana.

8. Potilaat, jotka ovat saaneet jonkin seuraavista tekijöistä 7 päivän sisällä ennen rekisteröintiä:

   1. Steroidihoito antineoplastiseen tarkoitukseen.
   2. CYP3A-estäjät, esim. flukonatsoli, ketokonatsoli, klaritromysiini.
   3. Voimakkaat CYP3A:n indusoijat, esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, mäkikuisma.
   4. Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (katso liite 5).

9. Yhden tai useamman seuraavista nauttiminen 3 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta:

   1. Greippi tai greippituotteet.
   2. Sevillan appelsiinit, mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja.
   3. Tähtihedelmä (karambola).
10. Nykyisen kroonisen kortikosteroidihoidon tarve (≥ 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava annos muita kortikosteroideja).
11. Potilaat, joilla on aktiivinen hallitsematon infektio.

12. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HIV-infektio, krooninen B- tai C-hepatiitti.

    1. Potilaiden, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, on oltava HCV-negatiivisia polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, jotta he voivat olla kelvollisia.
    2. Potilaat, joilla on jälkeinen tai parantunut hepatiitti B -virusinfektio (HBV-infektio (määritelty positiiviseksi HBcAb:ksi ja negatiiviseksi HbsAg:ksi), voidaan ottaa mukaan, jos HBV DNA:ta ei voida havaita. Näiden potilaiden on oltava valmiita käymään kuukausittain DNA-testauksessa.
13. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
14. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana paitsi hoidettu ihotyvisolusyöpä (BCC), okasolusyöpä (SCC), pahanlaatuinen melanooma ≤1,0 mm ilman haavaumia, paikallinen kilpirauhassyöpä tai kohdunkaulan syöpä in situ. Tutkijan harkinnan mukaan myös muita pahanlaatuisia kasvaimia, joiden uusiutumisriski on alhainen, voidaan ottaa mukaan.
15. Potilaat, joilla on viskeraalinen levinneisyys, riski lyhytaikaisista hengenvaarallisista komplikaatioista.
16. Potilaat, joilla on ollut lääketieteellisiä tai psykiatrisia sairauksia, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen.
17. Potilaat, jotka käyttävät estrogeeni- tai progestiinipohjaista ehkäisyä (Mirena hyväksytty).
18. Potilaat, jotka saavat hormonikorvaushoitoa.
19. Potilaat, joiden QTc on ≥ 480 ms (perustuen kolmen EKG:n keskiarvoon), suvussa tai henkilökohtaisella historialla pitkä tai lyhyt QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä tai tiedossa oleva QTc-ajan pidentyminen tai Torsade de Pointes
20. Potilaat, joilla on hallitsematon elektrolyyttihäiriö, joka voi pahentaa QTc-aikaa pidentävän lääkkeen vaikutuksia (esim. hypokalsemia, hypokalemia, hypomagnesemia)
21. Aiemmin imeytymishäiriöoireyhtymä tai muu tila, joka häiritsisi tutkimuslääkkeiden enteraalista imeytymistä.