Palbociclib, Letrozol und Venetoclax bei ER- und BCL-2-positivem Brustkrebs (PALVEN)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung für die PALVEN-Hauptstudie abgegeben.
2. Patientinnen ≥ 18 Jahre beim Screening.

3. Postmenopausal, definiert als:

   1. Alter ≥60 Jahre, oder
   2. Alter <60 Jahre und bilateraler Ovarektomie oder medizinisch bestätigter Ovarialinsuffizienz, oder
   3. Alter < 60 Jahre und Aussetzen der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache und Serumspiegel von Östradiol und FSH innerhalb des Referenzbereichs für postmenopausale Frauen.
4. Vor oder während der Menopause müssen Patientinnen bereit sein, eine ovarielle Suppression/Ablation zu erhalten, beginnend ≥28 Tage vor der ersten Behandlungsdosis.
5. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1. (Anhang 1).

6. Die Patientin muss eine histologische oder zytologische Bestätigung eines metastasierten Mammakarzinoms (entweder von der primären oder metastasierten Stelle) oder eines lokal fortgeschrittenen Brustkrebses haben, der einer chirurgischen oder lokalen Therapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist, mit den folgenden molekularen Eigenschaften des Tumors (wie durch Voruntersuchung bestimmt): Screening-Test):

   1. ER-positiv (definiert als ≥10 % positiv gefärbte Karzinomzellen).
   2. BCL-2-positiv (definiert als ≥50 % Zellen mit mindestens mäßiger zytoplasmatischer Färbung; Intensität 2–3 auf einer Skala von 0–3).
   3. HER2 nicht amplifiziert (gemäß ASCO/CAP-Richtlinien).
7. Die Patienten müssen nach zweiwöchiger Behandlung bereit sein, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion zur Verfügung zu stellen, sofern dies möglich ist. Patienten, bei denen eine Wiederholungsbiopsie nicht durchgeführt werden kann (z. unzugänglich oder Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit) sind möglicherweise nur nach Zustimmung des koordinierenden Hauptprüfarztes förderfähig.
8. Die Patientinnen haben nicht mehr als insgesamt zwei vorherige systemische Therapielinien für metastasierten Brustkrebs erhalten. Dies kann eine Chemotherapie umfassen.
9. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung (gemäß RECIST v1.1) oder eine auswertbare Erkrankung haben. Reine Knochenmetastasen sind erlaubt.

10. Patente müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert aufweisen:

    • Hämoglobin ≥ 90 g/l.
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l.
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
    • ALT und AST ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
    • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit Gilbert-Syndrom können ein Gesamtserumbilirubin > 1,5 x ULN aufweisen.
    • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, siehe Anhang 2).
11. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
12. Lebenserwartung > 6 Monate.
13. Der Patient kann ganze Tabletten schlucken.

14. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation mindestens eine der folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden:

    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr als bevorzugter Lebensstil des Patienten (periodische Abstinenz ist nicht akzeptabel).
    • Intrauterinpessar (IUP) oder Mirena.
    • Doppelbarrierenmethode (Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid-Gelees oder -Creme und Kondom).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor Venetoclax (ABT-199) oder einem CDK4/6-Inhibitor (adjuvant oder metastasierend) ausgesetzt waren.
2. Schwangere oder stillende Patientinnen.
3. Patienten mit Nachweis von ZNS-Metastasen.

4. Erhalt einer Krebstherapie, die innerhalb von 21 Tagen nach der Registrierung erhalten wurde, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, endokrine Therapie (Aromatasehemmer, selektiver Östrogenrezeptormodulator wie Tamoxifen oder ein selektiver Östrogenrezeptorabbauer wie Fulvestrant) oder andere Prüftherapien. Folgende Therapien sind erlaubt:

   1. Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie bei Patienten mit Knochenmetastasen.
   2. Ovarielle Unterdrückung bei prä- und perimenopausalen Patientinnen.
5. Vorherige Strahlentherapie an einer Zielläsionsstelle, es sei denn, es gab nach der Strahlentherapie eine eindeutige Progression an dieser Stelle.
6. Patienten, die Warfarin oder andere orale Antikoagulantien einnehmen. Die Verwendung einer alternativen Antikoagulationstherapie wie systemisches Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist akzeptabel.
7. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder bei denen im Laufe der Studienbehandlung die Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs erwartet wird.

8. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung eines der folgenden Mittel erhalten haben:

   1. Steroidtherapie für antineoplastische Zwecke.
   2. CYP3A-Inhibitoren, z. Fluconazol, Ketoconazol, Clarithromycin.
   3. Starke CYP3A-Induktoren, z. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut.
   4. Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang 5).

9. Einnahme eines oder mehrerer der folgenden Arzneimittel innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation:

   1. Grapefruit oder Grapefruitprodukte.
   2. Sevilla-Orangen einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen.
   3. Sternfrucht (Karambole).
10. Notwendigkeit einer aktuellen chronischen Kortikosteroidtherapie (≥ 10 mg Prednison pro Tag oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide).
11. Patienten mit aktiver unkontrollierter Infektion.

12. Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), chronischer Hepatitis B oder C.

    1. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, müssen HCV-negativ durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) sein, um geeignet zu sein.
    2. Patienten mit einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion nach oder nach Heilung (definiert als HBcAb-positiv und HbsAg-negativ) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, sich einem monatlichen DNA-Test zu unterziehen.
13. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studie.
14. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von behandeltem Hautbasalzellkarzinom (BCC), Plattenepithelkarzinom (SCC), malignem Melanom ≤ 1,0 mm ohne Ulzeration, lokalisiertem Schilddrüsenkrebs oder Zervixkarzinom in situ. Andere maligne Erkrankungen, bei denen ein geringes Rezidivrisiko besteht, können nach Ermessen des Prüfarztes ebenfalls eingeschlossen werden.
15. Patienten mit viszeraler Ausbreitung mit Risiko kurzfristiger lebensbedrohlicher Komplikationen.
16. Patienten mit medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
17. Patienten, die auf Östrogen oder Gestagen verhüten (Mirena wird akzeptiert).
18. Patienten, die sich einer Hormonersatztherapie unterziehen.
19. Patienten mit QTc ≥ 480 ms (basierend auf dem Mittelwert der Dreifach-EKGs), familiärer oder persönlicher Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannter Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes
20. Patienten mit einer unkontrollierten Elektrolytstörung, die die Wirkung eines QTc-verlängernden Medikaments verstärken kann (z. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
21. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder einer anderen Erkrankung, die die enterale Resorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen würde.