Palbociclib, létrozole et vénétoclax dans le cancer du sein ER et BCL-2 positif (PALVEN)

Critère d'intégration:

1. Le patient a fourni un consentement éclairé écrit pour l'étude principale PALVEN.
2. Patientes âgées de ≥ 18 ans au moment de la sélection.

3. Postménopause, définie comme :

   1. Âge ≥ 60 ans, ou
   2. Âge <60 ans et ayant subi une ovariectomie bilatérale ou une insuffisance ovarienne médicalement confirmée, ou
   3. Âge <60 ans et arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique et ont des taux sériques d'œstradiol et de FSH dans la plage de référence pour les femmes ménopausées.
4. Si elles sont pré ou périménopausées, les patientes doivent être disposées à recevoir une suppression/ablation ovarienne, commençant ≥ 28 jours avant la première dose de traitement.
5. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1. (Annexe 1).

6. La patiente doit avoir une confirmation histologique ou cytologique d'un carcinome métastatique du sein (du site primitif ou métastatique) ou d'un cancer du sein localement avancé ne pouvant faire l'objet d'un traitement chirurgical ou local à visée curative, avec les caractéristiques moléculaires tumorales suivantes (telles que déterminées à partir de tests de dépistage) :

   1. ER positif (défini comme ≥ 10 % de cellules de carcinome colorées positives).
   2. BCL-2 positif (défini comme ≥ 50 % de cellules avec au moins une coloration cytoplasmique modérée ; intensité 2-3 sur une échelle de 0-3).
   3. HER2 non amplifié (selon les directives ASCO/CAP).
7. Les patients doivent être disposés à fournir des tissus après deux semaines de traitement à partir d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale lorsque cela est possible. Les patients pour lesquels une nouvelle biopsie ne peut pas être fournie (par ex. inaccessibles ou préoccupants pour la sécurité des patients) ne peuvent être éligibles qu'avec l'accord du chercheur principal coordonnateur.
8. Les patientes n'ont pas reçu plus d'un total de deux lignes antérieures de traitement systémique pour le cancer du sein métastatique. Cela peut inclure une ligne de chimiothérapie.
9. Les patients doivent avoir une maladie mesurable (selon RECIST v1.1) ou une maladie évaluable. Les métastases osseuses uniquement sont autorisées.

10. Les brevets doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous dans les 14 jours précédant l'enregistrement :

    • Hémoglobine ≥ 90 g/L.
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L.
    • ALT et AST ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
    • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine sérique totale> 1,5 x LSN.
    • Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, veuillez consulter l'annexe 2).
11. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription.
12. Espérance de vie > 6 mois.
13. Le patient est capable d'avaler des comprimés entiers.

14. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser au moins l'une des méthodes de contraception suivantes pendant la durée de l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude :

    • Abstinence totale de rapports sexuels comme mode de vie préféré du patient (l'abstinence périodique n'est pas acceptable).
    • Dispositif intra-utérin (DIU) ou Mirena.
    • Méthode à double barrière (éponge contraceptive, diaphragme ou cape cervicale avec des gelées ou crèmes spermicides et un préservatif).

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant déjà été exposés au vénétoclax (ABT-199) ou à un inhibiteur de CDK4/6 (en situation adjuvante ou métastatique).
2. Patientes enceintes ou allaitantes.
3. Patients présentant des signes de métastases du SNC.

4. Réception de toute thérapie anticancéreuse reçue dans les 21 jours suivant l'inscription, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, l'hormonothérapie (inhibiteurs de l'aromatase, modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes tel que le tamoxifène ou un dégradeur sélectif des récepteurs aux œstrogènes tel que le fulvestrant) ou autre thérapie expérimentale. Les thérapies suivantes SONT autorisées :

   1. Traitement par bisphosphonate ou dénosumab pour les patients présentant des métastases osseuses.
   2. Suppression ovarienne chez les patientes pré- et péri-ménopausées.
5. Radiothérapie antérieure sur un site de lésion cible, à moins qu'il n'y ait eu une progression sans équivoque sur ce site après la radiothérapie.
6. Les patients qui prennent de la warfarine ou un autre traitement anticoagulant oral. L'utilisation d'un traitement anticoagulant alternatif tel que l'héparine systémique de bas poids moléculaire sera acceptable.
7. - Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.

8. Patients ayant reçu l'un des agents suivants dans les 7 jours précédant l'inscription :

   1. Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique.
   2. Inhibiteurs du CYP3A, par ex. fluconazole, kétoconazole, clarithromycine.
   3. Inducteurs puissants du CYP3A, par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis.
   4. Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (voir annexe 5).

9. Consommation d'un ou plusieurs des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude :

   1. Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse.
   2. Oranges de Séville y compris marmelade contenant des oranges de Séville.
   3. Carambole (carambole).
10. Nécessité d'une corticothérapie chronique en cours (≥10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente d'autres corticoïdes).
11. Patients présentant une infection active non contrôlée.

12. Patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite chronique B ou C.

    1. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC doivent être négatifs pour le VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligibles.
    2. Les patients présentant une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) post-ou résolue (définie comme ayant un HBcAb positif et un HbsAg négatif) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable. Ces patients doivent être disposés à subir des tests ADN mensuels.
13. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l'enregistrement ou l'anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant l'étude.
14. Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire (CBC) cutané traité, du carcinome épidermoïde (SCC), du mélanome malin ≤ 1,0 mm sans ulcération, du cancer localisé de la thyroïde ou du carcinome cervical in situ. D'autres tumeurs malignes considérées comme à faible risque de récidive peuvent également être incluses à la discrétion de l'investigateur.
15. Patients présentant une propagation viscérale à risque de complications potentiellement mortelles à court terme.
16. Patients ayant des antécédents de troubles médicaux ou psychiatriques susceptibles d'interférer avec la participation du patient à l'étude.
17. Patientes sous contraception à base d'œstrogène ou de progestatif (Mirena acceptée).
18. Patients sous hormonothérapie substitutive.
19. Patients avec un QTc ≥ 480 msec (sur la base de la valeur moyenne des ECG en triple), des antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, du syndrome de Brugada ou des antécédents connus d'allongement du QTc, ou de Torsade de Pointes
20. Les patients présentant un trouble électrolytique non contrôlé pouvant aggraver les effets d'un médicament allongeant l'intervalle QTc (par ex. hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie)
21. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale des médicaments à l'étude.