Palbocyklib, letrozol i wenetoklaks w ostrym dyżurze i raku piersi z dodatnim wynikiem BCL-2 (PALVEN)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent przedstawił pisemną świadomą zgodę na główne badanie PALVEN.
2. Pacjentki w wieku ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego.

3. Postmenopauza, definiowana jako:

   1. Wiek ≥60 lat lub
   2. Wiek <60 lat i przebyta obustronna resekcja jajników lub medycznie potwierdzona niewydolność jajników, lub
   3. Wiek <60 lat i ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej oraz stężenie estradiolu i FSH w surowicy w zakresie referencyjnym dla kobiet po menopauzie.
4. W okresie przed lub okołomenopauzalnym pacjentki muszą wyrazić chęć poddania się supresji/ablacji czynności jajników, rozpoczynającej się ≥28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku.
5. Wskaźnik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1. (Załącznik 1).

6. Pacjent musi mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka piersi z przerzutami (z ogniska pierwotnego lub przerzutowego) lub miejscowo zaawansowanego raka piersi niekwalifikującego się do leczenia chirurgicznego lub miejscowego z zamiarem wyleczenia, z następującą charakterystyką molekularną guza (określoną na podstawie badania przesiewowe):

   1. ER dodatni (zdefiniowany jako ≥10% dodatnich wybarwionych komórek rakowych).
   2. BCL-2-dodatni (zdefiniowany jako ≥50% komórek z co najmniej umiarkowanym wybarwieniem cytoplazmatycznym; intensywność 2-3 w skali 0-3).
   3. HER2 bez amplifikacji (zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP).
7. Pacjenci muszą być chętni do dostarczenia tkanki po dwóch tygodniach leczenia z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej, jeśli jest to możliwe. Pacjenci, u których nie można wykonać powtórnej biopsji (np. niedostępne lub zagrażające bezpieczeństwu pacjenta) mogą się kwalifikować tylko za zgodą głównego badacza koordynującego.
8. Pacjenci otrzymali łącznie nie więcej niż dwie wcześniejsze linie leczenia ogólnoustrojowego raka piersi z przerzutami. Może to obejmować jedną linię chemioterapii.
9. Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną (zgodnie z RECIST v1.1) lub chorobę dającą się ocenić. Dopuszczalne są przerzuty wyłącznie do kości.

10. Patenty muszą charakteryzować się odpowiednią funkcją narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższą definicją, w ciągu 14 dni przed rejestracją:

    • Hemoglobina ≥ 90 g/l.
    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l.
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l.
    • AlAT i AspAT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 x ULN.
    • Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, patrz Załącznik 2).
11. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją.
12. Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy.
13. Pacjent jest w stanie połykać całe tabletki.

14. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania co najmniej jednej z następujących metod antykoncepcji w trakcie badania do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

    • Całkowita abstynencja seksualna jako preferowany styl życia pacjentki (niedopuszczalna jest abstynencja okresowa).
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub Mirena.
    • Metoda podwójnej bariery (gąbka antykoncepcyjna, diafragma lub kapturek naszyjkowy z żelkami lub kremem plemnikobójczym i prezerwatywa).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy byli wcześniej narażeni na wenetoklaks (ABT-199) lub inhibitor CDK4/6 (w leczeniu adiuwantowym lub w leczeniu przerzutów).
2. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
3. Pacjenci z objawami przerzutów do OUN.

4. Otrzymanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej otrzymanej w ciągu 21 dni od rejestracji, w tym chemioterapii, radioterapii, terapii hormonalnej (inhibitory aromatazy, selektywny modulator receptora estrogenowego, taki jak tamoksyfen lub selektywny degradator receptora estrogenowego, taki jak fulwestrant) lub innej eksperymentalnej terapii. Dozwolone są następujące terapie:

   1. Terapia bisfosfonianami lub denosumabem u pacjentów z przerzutami do kości.
   2. Supresja czynności jajników u pacjentek przed i w okresie okołomenopauzalnym.
5. Wcześniejsza radioterapia docelowego miejsca zmiany, chyba że nastąpiła jednoznaczna progresja w tym miejscu po radioterapii.
6. Pacjenci przyjmujący warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe. Dopuszczalne będzie zastosowanie alternatywnej terapii przeciwzakrzepowej, takiej jak ogólnoustrojowa heparyna drobnocząsteczkowa.
7. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku lub przewidywali konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia badanym lekiem.

8. Pacjenci, którzy otrzymali którykolwiek z następujących leków w ciągu 7 dni przed rejestracją:

   1. Terapia sterydowa w intencji przeciwnowotworowej.
   2. Inhibitory CYP3A np. flukonazol, ketokonazol, klarytromycyna.
   3. Silne induktory CYP3A, np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca.
   4. Leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz Załącznik 5).

9. Spożycie jednego lub więcej z następujących produktów w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków:

   1. Produkty grejpfrutowe lub grejpfrutowe.
   2. Pomarańcze sewilskie, w tym marmolada zawierająca pomarańcze sewilskie.
   3. Owoc gwiaździsty (karambola).
10. Konieczność aktualnej przewlekłej terapii kortykosteroidami (≥10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innych kortykosteroidów).
11. Pacjenci z czynną niekontrolowaną infekcją.

12. Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.

    1. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV muszą być ujemni w kierunku HCV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), aby się zakwalifikować.
    2. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) po lub po jego ustaniu (zdefiniowani jako posiadający dodatni wynik HBcAb i ujemny wynik HbsAg) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne. Ci pacjenci muszą być gotowi poddawać się comiesięcznym badaniom DNA.
13. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed rejestracją lub przewidywaniem zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie badania.
14. Pacjenci z wywiadem innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem leczonego raka podstawnokomórkowego skóry (BCC), raka płaskonabłonkowego (SCC), czerniaka złośliwego ≤1,0 mm bez owrzodzenia, zlokalizowanego raka tarczycy lub raka in situ szyjki macicy. Inne nowotwory uznane za obarczone niskim ryzykiem nawrotu mogą również zostać uwzględnione według uznania badacza.
15. Pacjenci z rozsiewem trzewnym zagrożeni krótkotrwałymi, zagrażającymi życiu powikłaniami.
16. Pacjenci z historią schorzeń medycznych lub psychiatrycznych, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu.
17. Pacjenci stosujący antykoncepcję opartą na estrogenie lub progestagenie (mirena jest akceptowana).
18. Pacjenci w trakcie hormonalnej terapii zastępczej.
19. Pacjenci z odstępem QTc ≥ 480 ms (na podstawie średniej wartości trzech EKG), rodzinnym lub osobistym wywiadem zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołem Brugadów lub znanym wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub Torsade de Pointes
20. Pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami elektrolitowymi, które mogą nasilać działanie leku wydłużającego odstęp QTc (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia)
21. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe badanych leków.