Palbociclib, Letrozolo e Venetoclax in ER e carcinoma mammario positivo per BCL-2 (PALVEN)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto per lo studio principale PALVEN.
2. Pazienti di sesso femminile di età ≥ 18 anni allo screening.

3. Postmenopausa, definita come:

   1. Età ≥60 anni, o
   2. Età <60 anni e sottoposti a ovariectomia bilaterale o insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico, o
   3. Età <60 anni e cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza cause patologiche o fisiologiche alternative e livelli sierici di estradiolo e FSH entro l'intervallo di riferimento per le donne in postmenopausa.
4. Se pre o peri menopausa, le pazienti devono essere disposte a ricevere soppressione/ablazione ovarica, a partire da ≥28 giorni prima della prima dose di trattamento.
5. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1. (Appendice 1).

6. La paziente deve avere conferma istologica o citologica di carcinoma mammario metastatico (sia dalla sede primitiva che metastatica) o carcinoma mammario localmente avanzato non suscettibile di terapia chirurgica o locale con intento curativo, con le seguenti caratteristiche molecolari del tumore (come determinato da pre- test di screening):

   1. ER positivo (definito come cellule di carcinoma colorate positive ≥10%).
   2. BCL-2 positivo (definito come ≥50% di cellule con colorazione citoplasmatica almeno moderata; intensità 2-3 su una scala 0-3).
   3. HER2 non amplificato (secondo le linee guida ASCO/CAP).
7. I pazienti devono essere disposti a fornire tessuto dopo due settimane di trattamento da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale, ove possibile. Pazienti per i quali non è possibile eseguire una biopsia ripetuta (ad es. inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del paziente) possono essere ammissibili solo previo accordo del Coordinating Principal Investigator.
8. I pazienti hanno ricevuto non più di un totale di due precedenti linee di terapia sistemica per carcinoma mammario metastatico. Questo può includere una linea di chemioterapia.
9. I pazienti devono avere una malattia misurabile (secondo RECIST v1.1) o una malattia valutabile. Sono ammesse solo metastasi ossee.

10. I brevetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito entro 14 giorni prima della registrazione:

    • Emoglobina ≥ 90 g/L.
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L.
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
    • ALT e AST ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.
    • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina sierica totale > 1,5 x ULN.
    • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, vedere Appendice 2).
11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della registrazione.
12. Aspettativa di vita > 6 mesi.
13. Il paziente è in grado di deglutire compresse intere.

14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi per il corso dello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

    • Astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita preferito del paziente (l'astinenza periodica non è accettabile).
    • Dispositivo intrauterino (IUD) o Mirena.
    • Metodo a doppia barriera (spugna contraccettiva, diaframma o cappuccio cervicale con gelatine o creme spermicide e preservativo).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che sono stati precedentemente esposti a venetoclax (ABT-199) o a un inibitore CDK4/6 (nel setting adiuvante o metastatico).
2. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
3. Pazienti con evidenza di metastasi del SNC.

4. Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale ricevuta entro 21 giorni dalla registrazione, inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia endocrina (inibitori dell'aromatasi, modulatore selettivo del recettore degli estrogeni come tamoxifene o un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni come fulvestrant) o altra terapia sperimentale. SONO consentite le seguenti terapie:

   1. Terapia con bifosfonati o denosumab per pazienti con metastasi ossee.
   2. Soppressione ovarica in pazienti in pre e perimenopausa.
5. Precedente radioterapia in un sito di lesione bersaglio, a meno che non vi sia stata una progressione inequivocabile in quel sito dopo la radioterapia.
6. Pazienti che stanno assumendo warfarin o altra terapia anticoagulante orale. Sarà accettabile l'uso di una terapia anticoagulante alternativa come l'eparina sistemica a basso peso molecolare.
7. - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.

8. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti agenti entro 7 giorni prima della registrazione:

   1. Terapia steroidea ad intento antineoplastico.
   2. Inibitori del CYP3A, ad es. fluconazolo, ketoconazolo, claritromicina.
   3. Potenti induttori del CYP3A, ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni.
   4. Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedi Appendice 5).

9. Consumo di uno o più dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose dei farmaci oggetto dello studio:

   1. Pompelmo o prodotti a base di pompelmo.
   2. Arance di Siviglia compresa la marmellata contenente arance di Siviglia.
   3. Carambola (carambola).
10. Necessità di un'attuale terapia cronica con corticosteroidi (≥10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi).
11. Pazienti con infezione attiva non controllata.

12. Pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite cronica B o C.

    1. I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per essere idonei.
    2. I pazienti con un'infezione da virus dell'epatite B (HBV) post-operatoria o risolta (definita come aventi un HBcAb positivo e un HbsAg negativo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA.
13. Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della registrazione o previsione della necessità di tale vaccino durante lo studio.
14. Pazienti con una storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle trattato (BCC), carcinoma a cellule squamose (SCC), melanoma maligno ≤1,0 mm senza ulcerazione, carcinoma tiroideo localizzato o carcinoma cervicale in situ. Possono essere inclusi anche altri tumori maligni considerati a basso rischio di recidiva a discrezione dello sperimentatore.
15. Pazienti con diffusione viscerale a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine.
16. Pazienti con una storia di condizioni mediche o psichiatriche che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio.
17. Pazienti in contraccezione a base di estrogeni o progestinici (Mirena accettata).
18. Pazienti in terapia ormonale sostitutiva.
19. Pazienti con QTc ≥ 480 msec (basato sul valore medio degli ECG triplicati), storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta
20. Pazienti con un disturbo elettrolitico non controllato che può aggravare gli effetti di un farmaco che prolunga l'intervallo QTc (ad es. ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia)
21. Storia di una sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale dei farmaci in studio.