Palbociclib, letrozol y venetoclax en cáncer de mama positivo para RE y BCL-2 (PALVEN)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha proporcionado su consentimiento informado por escrito para el estudio principal PALVEN.
2. Pacientes mujeres ≥ 18 años de edad en el momento de la selección.

3. Posmenopáusica, definida como:

   1. Edad ≥60 años, o
   2. Edad <60 años y sometida a ovariectomía bilateral o insuficiencia ovárica médicamente confirmada, o
   3. Edad <60 años y cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica y niveles séricos de estradiol y FSH dentro del rango de referencia para mujeres posmenopáusicas.
4. Si son premenopáusicas o perimenopáusicas, las pacientes deben estar dispuestas a recibir supresión/ablación ovárica, comenzando ≥28 días antes de la primera dosis de tratamiento.
5. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1. (Apéndice 1).

6. El paciente debe tener confirmación histológica o citológica de carcinoma metastásico de mama (ya sea del sitio primario o metastásico) o cáncer de mama localmente avanzado que no sea susceptible de tratamiento quirúrgico o local con intención curativa, con las siguientes características moleculares del tumor (según lo determinado a partir de la pre- pruebas de detección):

   1. ER positivo (definido como ≥10 % de células de carcinoma teñidas positivas).
   2. BCL-2 positivo (definido como ≥50 % de células con al menos una tinción citoplasmática moderada; intensidad 2-3 en una escala de 0-3).
   3. HER2 no amplificado (según las pautas de ASCO/CAP).
7. Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar tejido después de dos semanas de tratamiento a partir de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral cuando sea factible. Pacientes a los que no se les puede proporcionar una biopsia repetida (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del paciente) pueden ser elegibles solo con el acuerdo del Investigador Principal Coordinador.
8. Los pacientes no han recibido más de un total de dos líneas previas de terapia sistémica para el cáncer de mama metastásico. Esto puede incluir una línea de quimioterapia.
9. Los pacientes deben tener enfermedad medible (según RECIST v1.1) o enfermedad evaluable. Se permiten metástasis solo en hueso.

10. Las patentes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación, dentro de los 14 días anteriores al registro:

    • Hemoglobina ≥ 90 g/L.
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
    • ALT y AST ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN), o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas.
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina sérica total > 1,5 x LSN.
    • Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, consulte el Apéndice 2).
11. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro.
12. Esperanza de vida > 6 meses.
13. El paciente es capaz de tragar comprimidos enteros.

14. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante el curso del estudio hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio:

    • Abstinencia total de relaciones sexuales como estilo de vida preferido del paciente (no se acepta la abstinencia periódica).
    • Dispositivo intrauterino (DIU) o Mirena.
    • Método de doble barrera (esponja anticonceptiva, diafragma o capuchón cervical con gel o crema espermicida y preservativo).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan estado expuestos previamente a venetoclax (ABT-199) o a un inhibidor de CDK4/6 (en el entorno adyuvante o metastásico).
2. Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia.
3. Pacientes con evidencia de metástasis en el SNC.

4. Recibo de cualquier terapia contra el cáncer recibida dentro de los 21 días posteriores al registro, incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia endocrina (inhibidores de la aromatasa, modulador selectivo del receptor de estrógeno, como tamoxifeno, o un degradador selectivo del receptor de estrógeno, como fulvestrant) u otra terapia en investigación. Las siguientes terapias ESTÁN permitidas:

   1. Terapia con bisfosfonatos o denosumab para pacientes con metástasis óseas.
   2. Supresión ovárica en pacientes pre y perimenopáusicas.
5. Radioterapia previa en un sitio de lesión diana, a menos que haya habido una progresión inequívoca en ese sitio después de la radioterapia.
6. Pacientes que estén tomando warfarina u otra terapia anticoagulante oral. Será aceptable el uso de una terapia anticoagulante alternativa como la heparina sistémica de bajo peso molecular.
7. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que hayan anticipado la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.

8. Pacientes que hayan recibido cualquiera de los siguientes agentes dentro de los 7 días previos al registro:

   1. Terapia con esteroides con intención antineoplásica.
   2. Inhibidores de CYP3A, p. fluconazol, ketoconazol, claritromicina.
   3. Inductores potentes de CYP3A, p. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan.
   4. Fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver Apéndice 5).

9. Consumo de uno o más de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio:

   1. Toronja o productos de toronja.
   2. Naranjas de Sevilla, incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla.
   3. Carambola (carambola).
10. Necesidad de corticoterapia crónica actual (≥10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides).
11. Pacientes con infección activa no controlada.

12. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis crónica B o C.

    1. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben tener resultados negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para ser elegibles.
    2. Los pacientes con una infección posterior o resuelta por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como HBcAb positivo y HbsAg negativo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales.
13. Administración de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al registro o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio.
14. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales (BCC) de piel tratado, carcinoma de células escamosas (SCC), melanoma maligno ≤1,0 mm sin ulceración, cáncer de tiroides localizado o carcinoma de cuello uterino in situ. También se pueden incluir otras neoplasias malignas consideradas de bajo riesgo de recurrencia según el criterio del investigador.
15. Pacientes con diseminación visceral en riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo.
16. Pacientes con antecedentes de condiciones médicas o psiquiátricas que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio.
17. Pacientes que toman anticonceptivos basados ​​en estrógenos o progestágenos (se acepta Mirena).
18. Pacientes que están en Terapia de Reemplazo Hormonal.
19. Pacientes con un QTc ≥ 480 mseg (basado en el valor medio de los ECG triplicados), antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsade de Pointes
20. Pacientes con un trastorno electrolítico no controlado que puede agravar los efectos de un fármaco que prolonga el intervalo QTc (p. hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia)
21. Antecedentes de un síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral de los fármacos del estudio.