Palbociclib, Letrozol & Venetoclax i ER og BCL-2 positiv brystkræft (PALVEN)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke til PALVEN-hovedundersøgelsen.
2. Kvindelige patienter ≥ 18 år ved screening.

3. Postmenopausal, defineret som:

   1. Alder ≥60 år, eller
   2. Alder <60 år og gennemgået bilateral ooforektomi eller medicinsk bekræftet ovariesvigt, eller
   3. Alder <60 år og har ophør med regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden anden patologisk eller fysiologisk årsag og har serumniveauer af østradiol og FSH inden for referenceområdet for postmenopausale kvinder.
4. Hvis de er præ- eller perimenopausale, skal patienter være villige til at modtage ovariesuppression/ablation, begyndende ≥28 dage før første dosis af behandlingen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore ≤ 1. (Bilag 1).

6. Patienten skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk karcinom i brystet (enten fra det primære eller metastatiske sted) eller lokalt fremskreden brystkræft, der ikke er modtagelig for kirurgisk eller lokal behandling med helbredende hensigt, med følgende tumormolekylære karakteristika (som bestemt ud fra præ- screeningstest):

   1. ER-positiv (defineret som ≥10 % positive farvede carcinomceller).
   2. BCL-2 positiv (defineret som ≥50 % celler med mindst moderat cytoplasmatisk farvning; intensitet 2-3 på en 0-3 skala).
   3. HER2 ikke-amplificeret (i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer).
7. Patienter skal være villige til at give væv efter to ugers behandling fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, hvor det er muligt. Patienter, for hvem en gentagen biopsi ikke kan gives (f. utilgængelig eller betænkelig patientsikkerhed) kan kun være berettiget efter aftale fra den koordinerende hovedefterforsker.
8. Patienter har ikke modtaget mere end i alt to tidligere linjer med systemisk terapi for metastatisk brystkræft. Dette kan omfatte en linje af kemoterapi.
9. Patienter skal have målbar sygdom (ifølge RECIST v1.1) eller evaluerbar sygdom. Kun knoglemetastaser er tilladt.

10. Patenter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor inden for 14 dage før registrering:

    • Hæmoglobin ≥ 90 g/L.
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L.
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L.
    • ALAT og ASAT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), eller ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.
    • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienter med Gilberts syndrom kan have en total serumbilirubin > 1,5 x ULN.
    • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault, se venligst bilag 2).
11. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før registrering.
12. Forventet levetid > 6 måneder.
13. Patienten er i stand til at sluge hele tabletter.

14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge mindst én af følgende præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin:

    • Total afholdenhed fra samleje som patientens foretrukne livsstil (periodisk afholdenhed er ikke acceptabelt).
    • Intrauterin enhed (IUD) eller Mirena.
    • Dobbeltbarrieremetode (præventionssvamp, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende gelé eller creme og et kondom).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har været udsat for venetoclax (ABT-199) eller en CDK4/6-hæmmer (i adjuverende eller metastaserende omgivelser).
2. Patienter, der er gravide eller ammende.
3. Patienter med tegn på CNS-metastaser.

4. Modtagelse af enhver anti-cancerterapi modtaget inden for 21 dage efter registrering, inklusive kemoterapi, strålebehandling, endokrin terapi (aromatasehæmmere, selektiv østrogenreceptormodulator såsom tamoxifen eller en selektiv østrogenreceptornedbryder såsom fulvestrant) eller anden forsøgsbehandling. Følgende behandlinger ER tilladt:

   1. Bisphosphonat- eller denosumab-behandling til patienter med knoglemetastaser.
   2. Ovariesuppression hos præ- og peri-menopausale patienter.
5. Forud for strålebehandling til et mållæsionssted, medmindre der har været utvetydig progression på dette sted efter strålebehandling.
6. Patienter, der tager warfarin eller anden oral antikoagulantbehandling. Anvendelsen af ​​alternativ antikoagulationsterapi såsom systemisk lavmolekylært heparin vil være acceptabel.
7. Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandlingen.

8. Patienter, der har modtaget et af følgende midler inden for 7 dage før registrering:

   1. Steroidterapi til anti-neoplastisk hensigt.
   2. CYP3A-hæmmere f.eks. fluconazol, ketoconazol, clarithromycin.
   3. Potente CYP3A-inducere, f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenytoin, perikon.
   4. Lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet (se bilag 5).

9. Indtagelse af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler:

   1. Grapefrugt eller grapefrugtprodukter.
   2. Sevilla-appelsiner inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner.
   3. Stjernefrugt (carambola).
10. Behov for aktuel kronisk kortikosteroidbehandling (≥10 mg prednison pr. dag eller en tilsvarende dosis af andre kortikosteroider).
11. Patienter med aktiv ukontrolleret infektion.

12. Patienter med en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, kronisk hepatitis B eller C.

    1. Patienter, der er positive for HCV-antistof, skal være negative for HCV ved polymerasekædereaktion (PCR) for at være berettigede.
    2. Patienter med en post- eller løst hepatitis B-virus (HBV)-infektion (defineret som at have et positivt HBcAb og negativt HbsAg) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises. Disse patienter skal være villige til at gennemgå månedlig DNA-test.
13. Administration af levende, svækket vaccine inden for 28 dage før registrering eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsen.
14. Patienter med en anamnese med andre maligniteter inden for de seneste 5 år bortset fra behandlet hudbasalcellecarcinom (BCC), pladecellecarcinom (SCC), malignt melanom ≤1,0 mm uden ulceration, lokaliseret skjoldbruskkirtelkræft eller cervikal carcinom in situ. Andre maligne sygdomme, der anses for at have lav risiko for tilbagefald, kan også inkluderes i henhold til efterforskerens skøn.
15. Patienter med visceral spredning har risiko for kortvarige livstruende komplikationer.
16. Patienter med en historie med medicinske eller psykiatriske tilstande, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen.
17. Patienter på prævention baseret på østrogen eller gestagen (Mirena accepteret).
18. Patienter, der er i hormonbehandling.
19. Patienter med en QTc ≥ 480 msek (baseret på middelværdien af ​​de tredobbelte EKG'er), familie eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes
20. Patienter med en ukontrolleret elektrolytforstyrrelse, der kan forstærke virkningerne af et QTc-forlængende lægemiddel (f. hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesiæmi)
21. Anamnese med et malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption af undersøgelseslægemidler.