Mozková inzulínová rezistence při poruchách nálady

Sedmdesát pět dospělých ve věku 18 až 50 let s DSM-5 definovaným MDD nebo BDI/II v depresivní epizodě bude zařazeno kromě sedmdesáti pěti zdravých kontrol odpovídajících věku a pohlaví. Zápis do studia je dobrovolný. Oprávnění účastníci poskytnou písemný informovaný souhlas. Účastníci budou zapsáni z ambulantní jednotky psychofarmakologie poruch nálady (MDPU), University Health Network (UHN), University of Toronto.

Formulář kazuistiky MDPU bude shromažďovat informace o průběhu proměnných onemocnění účastníka. Konvenční farmakologická léčba MDD a BD bude povolena.

Účastníci budou vyloučeni, pokud dostávají inzulín a/nebo perorální hypoglykemické léky; byla vám diagnostikována možná nebo pravděpodobná Alzheimerova choroba, mírná kognitivní porucha nebo jakákoli jiná demence; mít v anamnéze neurologické poruchy nebo známky neurologického nebo jiného fyzického onemocnění, které by mohlo způsobit zhoršení kognitivních funkcí; mít poruchu užívání látek během 3 měsíců před screeningem nebo pozitivní výchozí toxikologický screening; mít klinicky nestabilní obecné zdravotní onemocnění; jste těhotná nebo kojíte; mají MRI kontraindikace.

Průběžné poskytování péče není podmíněno zápisem a/nebo absolvováním studijního protokolu. Dále bude probíhat průběžná komunikace s poskytovatelem primární péče účastníka, pokud jde o jeho účast v této studii.

Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, zkříženou studii. Úvodní návštěva zahrnuje poskytnutí podrobných informací o studii pacientovi a získání písemného informovaného souhlasu od účastníka. Účastník se pak později setká s členem výzkumného týmu na screeningové návštěvě. Tato studie vyžaduje celkem 3 návštěvy: jednu screeningovou návštěvu a dvě návštěvy skenování fMRI.

Screening a základní hodnocení: Subjekty se nejprve setkají s personálním psychiatrem za účelem klinické konzultace. Po získání souhlasu a jsou-li splněna kritéria pro zařazení, bude podán dotazník lékařské komorbidity pro screening souběžných a celoživotních zdravotních stavů. Budou zaznamenány demografické charakteristiky účastníka a současné léky, stejně jako celoživotní psychotropní léky, které obdržel. Výzkumníci budou také hodnotit dietní příjem pomocí dotazníku krátké frekvence jídla (SFFQ); kouření, dotazováním se na počet cigaret vykouřených za den, věk, kdy byl kouřen uveden, a případně datum ukončení, aby se vypočítala historie kuřáckého balení za rok; pohybová aktivita pomocí Mezinárodního dotazníku fyzické aktivity (IPAQ); a zneužívání alkoholu a/nebo návykových látek s indexem závažnosti závislosti (ASI). Kromě toho vyšetřovatelé posoudí demografické údaje, socioekonomický stav, lékařskou anamnézu a rodinnou psychiatrickou anamnézu; Posouzena bude také historie traumatu z dětství pomocí dotazníku Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). Účastníci budou také požádáni, aby vyplnili screeningový dotazník MRI, aby se ujistili, že nemají žádné kontraindikace. Budou provedena následující samostatně hlášená měření: Dotazník o vnímaných deficitech-deprese (PDQ-D), Sheehanova škála postižení (SDS), životní stres UCLA (epizodický), DeJong Gierveldova škála osamělosti, Pittsburgský index kvality spánku (PSQI), sociální a Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS). Účastníci budou muset absolvovat screening drog v moči. Účastnice budou požádány, aby provedly krevní testy, aby se potvrdilo, že nejsou těhotné.

Fyziologické hodnocení: Antropometrické (tj. BMI, poměr pas-boky) a metabolická měření (tj. glukóza nalačno, inzulín nalačno, glykovaný hemoglobin, lipidy a HOMA-IR) budou doplněny při každé studijní návštěvě.

Behaviorální hodnocení: Tyto úkoly jsou jednoduché, uživatelsky přívětivé nástroje, které při použití ve spojení s nejrozšířenějšími dotazníky poskytují příležitost získat nové poznatky o odměňovacím chování u poruch nálady.

1. Primárním měřením chování bude rozhodování založené na úsilí, hodnocené pomocí úkolu Effort-Expenditure for Rewards Task (EEfRT), který bude prováděn v paradigmatu fMRI.
2. Hodnocení bude zahrnovat ověřenou škálu anhedonie Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHPS) a dotazníky nálady Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) a Young Mania Rating Scale (YMRS) během každé studijní návštěvy.

Hodnocení nervových okruhů: Slibným nástrojem pro studium účinku inzulínu na CNS je intranazální inzulín, který je dodáván přímo do mozku, bez relevantních účinků na periferní glukózu. Bylo prokázáno, že jediná dávka intranazálního inzulínu ovlivňuje aktivaci mozku, zvyšuje regionální perfuzi a funkční konektivitu mezi hipokampem a PFC. Akutní intranazální podávání v randomizovaných, placebem kontrolovaných, zkřížených provedeních bylo dříve používáno ke stanovení regionálních odpovědí na inzulín v klidovém stavu nebo během úkolů.

Po screeningu a základním hodnocení dostanou účastníci zkříženou léčbu buď inzulinem nebo ředidlem s následným vyšetřením magnetickou rezonancí s vymývací periodou 1 týden. Účastníci proto v průběhu studie obdrží celkem 2 MRI skeny – jedno po prvním ošetření a jedno po druhém ošetření. Dílčí vzorek bude obohacen o přítomnost anhedonie, kterou si sami oznámili, pomocí skóre vyššího než 2 na SHPS jako mezní hodnoty, která poskytuje nejlepší rozlišení mezi „normální“ a „abnormální“ úrovní hédonického tónu. Tento dílčí vzorek bude mít také stejné zastoupení účastníků s normální hmotností a obézních účastníků. Zobrazovací postupy budou prováděny ve spolupráci s Centrem pro závislost a duševní zdraví (CAMH). CAMH je největší kanadská fakultní nemocnice pro duševní zdraví a jedno z předních světových výzkumných center ve svém oboru. CAMH je plně přidružena k University of Toronto a je Panamerickou zdravotnickou organizací/Centrem pro spolupráci se Světovou zdravotnickou organizací.

Pro proxy inzulinovou aktivitu v předem vybraných oblastech mozku použijí výzkumníci provokační paradigma zahrnující podávání exogenního intranazálního inzulinu na základě publikovaných prací jiných výzkumných skupin. Aktivace oblastí mozku bude hodnocena během klidového stavu a paradigmatu odměny založené na úkolu (tj. EEfRT), po intranazálním podání buď 160 jednotek intranazálního inzulínu nebo ředidla (inzulín a placebo budou připraveny jako nosní spreje), v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, zkříženém designu. K prvotnímu vyšetření striata a mediálního PFC (mPFC) bude použit hypotetický přístup v oblasti zájmu. Ochota vynaložit úsilí na odměny bude měřena pomocí EEfRT.

Zobrazovací postupy budou zahájeny bezpečnostním monitorováním glukózy a kardiovaskulárních vitálních funkcí. Inzulín/placebo sprej bude aplikován intranazálně a do 30 minut bude provedeno měření fMRI. Vzorky žilní krve pro stanovení plazmatické koncentrace glukózy a inzulinu budou odebrány v době aplikace inzulinu/placeba sprejem a bezprostředně po skenování. 2 skeny pro každého jednotlivce budou pořízeny na stejném skeneru. Subjekty budou skenovány pomocí 3.0-Tesla Signa HDx skeneru s 8kanálovou přijímací cívkou s fázovým polem (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin) sestávající ze strukturálního a funkčního neuroimagingu, zahrnujícího:

1. Celý mozek 3-D T1-vážená inverze-Obnova připravený anatomický sken Fast Spoiled Gradient-Echo (IR-FSPGR) s následujícími parametry: (TI/TR/TE = 450/8/3 ms, velikost matrice 256 × 256, zorné pole 22 × 22 cm, tloušťka řezu = 1 mm a úhel převrácení = 15°)
2. Celý mozek, T2*-vážené BOLD echo planární zobrazování (EPI) během bdělého klidového stavu s následujícími parametry: (TR/TE = 2000/30 ms, velikost voxelu 3,5 x 3,5 x 3,5 mm, zorné pole 24 x 24 cm, 39 řezy, tloušťka řezu 3,5 mm, velikost matrice 64x64, počet snímků = 405, úhel převrácení = 70°)),
3. Tři běhy celomozkových, T2* vážených sérií BOLD EPI během paradigmatu odměn založeného na úkolech se stejnými parametry jako v ii.