情绪障碍中的脑胰岛素抵抗

除了 75 名年龄和性别匹配的健康对照者外，还将招募 75 名年龄在 18 至 50 岁之间、患有 DSM-5 定义的 MDD 或 BDI/II 且患有抑郁症的成年人。 参加研究是自愿的。 符合条件的参与者将提供书面知情同意书。 参与者将从多伦多大学大学健康网络 (UHN) 门诊情绪障碍精神药理学部门 (MDPU) 招募。

MDPU 病例报告表将收集有关参与者病程变量的信息。 MDD 和 BD 的常规药物治疗将被允许。

如果参与者正在接受胰岛素和/或口服降糖药，他们将被排除在外；已被诊断出可能或很可能患有阿尔茨海默病、轻度认知障碍或任何其他痴呆症；有神经系统疾病史，或有可能导致认知能力下降的神经系统或其他身体疾病的证据；筛查前 3 个月内有物质使用障碍或基线毒理学筛查呈阳性；患有临床不稳定的一般疾病；怀孕或哺乳；有 MRI 禁忌症。

持续提供护理并不取决于研究方案的注册和/或完成情况。 此外，将与参与者的初级保健提供者就他们参与本研究进行持续沟通。

这是一项随机双盲、安慰剂对照、交叉研究。 初次访问需要向患者提供详细的研究信息并获得参与者的书面知情同意书。 然后，参与者将在晚些时候与研究团队成员会面以进行筛选访问。 这项研究总共需要 3 次就诊：一次筛查就诊和两次 fMRI 扫描就诊。

筛选和基线评估：受试者将首先与精神科医生会面以进行临床咨询。 获得同意后，如果符合纳入标准，将进行医疗合并症问卷调查，以筛查并发和终生医疗状况。 将记录参与者的人口统计特征和当前药物治疗，以及终生接受的精神药物治疗。 研究人员还将使用简短的食物频率问卷 (SFFQ) 评估膳食摄入量；吸烟，通过询问每天吸烟的支数、吸烟时的年龄和戒烟日期（如果适用）来计算吸烟包年历史；使用国际身体活动问卷 (IPAQ) 进行身体活动；酒精和/或药物滥用与成瘾严重程度指数 (ASI)。 此外，调查人员将评估人口统计学、社会经济状况、病史和家族精神病史；还将使用儿童创伤问卷 (CTQ) 评估儿童创伤史。 还将要求参与者完成 MRI 筛查问卷，以确保他们没有禁忌症。 将进行以下自我报告的测量：感知缺陷问卷-抑郁症（PDQ-D）、希恩残疾量表（SDS）、加州大学洛杉矶分校生活压力（情景）、德容吉维尔德孤独量表、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、社会和职业功能评估量表 (SOFAS)。 参与者将需要完成尿液药物筛查。 女性参与者将被要求进行血液检查以确认她们没有怀孕。

生理学评估：人体测量学（即 BMI、腰臀比）和代谢测量（即 空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、脂质和 HOMA-IR）将在每次研究访问时完成。

行为评估：这些任务是简单、用户友好的工具，当与最广泛使用的问卷结合使用时，这些任务提供了一个机会，以获得对情绪障碍奖励行为的新见解。

1. 主要的行为测量将是基于努力的决策，使用奖励任务的努力支出 (EEfRT) 进行评估，这将在 fMRI 范例中完成。
2. 在每次研究访问期间，评估将包括经过验证的快感缺失量表 Snaith-Hamilton 愉悦量表 (SHPS)，以及情绪问卷 Montgomery-Åsberg 抑郁量表 (MADRS) 和 Young Mania 量表 (YMRS)。

神经回路评估：研究胰岛素对中枢神经系统影响的一个很有前途的工具是鼻内胰岛素，它直接输送到大脑中，对外周葡萄糖没有相关影响。 单剂量鼻内胰岛素已被证明可以影响大脑激活，增加海马体和 PFC 之间的区域灌注和功能连接。 在随机、安慰剂对照、交叉设计中鼻内急性给药以前已被用于确定静息状态或任务期间对胰岛素的局部反应。

筛选和基线评估后，参与者将接受胰岛素或稀释剂的交叉治疗分配，然后进行 MRI 扫描，清除期为 1 周。 因此，在整个研究过程中，参与者将接受总共 2 次 MRI 扫描——一次在第一次治疗之后，一次在第二次治疗之后。 子样本将因自我报告的快感缺乏症的存在而丰富，使用 SHPS 上大于 2 的分数作为截止值，这提供了“正常”和“异常”快感水平之间的最佳区分。 该子样本也将具有同等体重的正常体重和肥胖参与者。 成像程序将与成瘾和心理健康中心 (CAMH) 合作完成。 CAMH 是加拿大最大的心理健康教学医院，也是该领域世界领先的研究中心之一。 CAMH 完全隶属于多伦多大学，是泛美卫生组织/世界卫生组织合作中心。

为了在预选的大脑区域内代理胰岛素活动，研究人员将根据其他研究小组已发表的工作，使用一种激发范式，涉及使用外源性鼻内胰岛素。 大脑区域的激活将在静息状态和基于任务的奖励范式（即 EEfRT），在随机、双盲、交叉设计中鼻内给药 160 单位鼻内胰岛素或稀释剂（胰岛素和安慰剂将制成鼻腔喷雾剂）后。 假设驱动的感兴趣区域方法将用于最初研究纹状体和内侧 PFC (mPFC)。 努力获得回报的意愿将通过 EEfRT 来衡量。

成像程序将从葡萄糖和心血管生命体征的安全监测开始。 将鼻内施用胰岛素/安慰剂喷雾剂，并在 30 分钟内进行 fMRI 测量。 用于测定血浆葡萄糖和胰岛素浓度的静脉血样将在注射胰岛素/安慰剂喷雾时和扫描后立即获得。 每个人的 2 次扫描将在同一台扫描仪上采集。 受试者将使用带有 8 通道相控阵接收线圈（GE Healthcare，密尔沃基，威斯康星州）的 3.0-Tesla Signa HDx 扫描仪进行扫描，该扫描仪由结构和功能神经成像组成，包括：

1. 全脑 3-D T1 加权反转恢复准备快速破坏梯度回波 (IR-FSPGR) 解剖扫描具有以下参数：（TI/TR/TE = 450/8/3 ms，矩阵大小 256 × 256，视野 22 × 22 cm，切片厚度 = 1 mm，翻转角 = 15°）
2. 清醒静息状态下的全脑 T2* 加权 BOLD 回波平面成像 (EPI)，参数如下：（TR/TE = 2000/30 毫秒，3.5 x 3.5 x 3.5 毫米体素大小，视野 24x24 厘米，39切片，切片厚度 3.5 mm，矩阵大小 64x64，帧数 = 405，翻转角 = 70°))，
3. 在基于任务的奖励范式中，使用与 ii. 中相同的参数运行三轮全脑 T2* 加权 BOLD EPI 系列。