Hjernens insulinresistens ved humørforstyrrelser

Femoghalvfjerds voksne i alderen 18 til 50 år med DSM-5 defineret MDD eller BDI/II, i en depressiv episode, vil blive tilmeldt, foruden femoghalvfjerds alders- og kønsmatchede raske kontroller. Tilmelding til studiet er frivillig. Berettigede deltagere vil give skriftligt informeret samtykke. Deltagerne vil blive tilmeldt den ambulante Mood Disorders Psychopharmacology Unit (MDPU), University Health Network (UHN), University of Toronto.

MDPU-sagsformularen vil samle information om deltagerens sygdomsforløbsvariable. Konventionelle farmakologiske behandlinger for MDD og BD vil være tilladt.

Deltagere vil blive udelukket, hvis de får insulin og/eller orale hypoglykæmimidler; er blevet diagnosticeret med mulig eller sandsynlig Alzheimers sygdom, mild kognitiv svækkelse eller enhver anden demens; har en historie med neurologisk lidelse eller tegn på neurologisk eller anden fysisk sygdom, der kunne forårsage kognitiv forringelse; har stofbrugsforstyrrelser inden for 3 måneder før screening eller en positiv baseline toksikologisk screening; har en klinisk ustabil generel medicinsk sygdom; er gravid eller ammer; har MR-kontraindikationer.

Den løbende levering af pleje er ikke betinget af tilmelding og/eller færdiggørelse af undersøgelsesprotokollen. Endvidere vil der være løbende kommunikation med deltagerens primære plejeudbyder med hensyn til deres deltagelse i denne undersøgelse.

Dette er et randomiseret dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, cross-over-studie. Det indledende besøg indebærer levering af detaljerede undersøgelsesoplysninger til patienten og indhentning af skriftligt informeret samtykke fra deltageren. Deltageren vil derefter møde et forskningsteammedlem på et senere tidspunkt til et screeningsbesøg. Denne undersøgelse kræver i alt 3 besøg: et screeningsbesøg og to fMRI-scanningsbesøg.

Screening og baselinevurdering: Forsøgspersonerne vil først mødes med en ansat psykiater til en klinisk konsultation. Efter opnåelse af samtykke, og hvis inklusionskriterierne er opfyldt, vil et medicinsk comorbiditetsspørgeskema blive administreret for at screene for samtidige og livslange medicinske tilstande. Deltagerens demografiske karakteristika og aktuelle medicin samt livstids psykotrope medicin modtaget vil blive registreret. Undersøgerne vil også vurdere diætindtagelsen med det korte spørgeskema om fødevarefrekvens (SFFQ); rygning, ved at stille spørgsmålstegn ved antallet af cigaretter, der er røget om dagen, alder, når rygningen er angivet, og ophørsdato, hvis det er relevant, for at beregne en rygepakke-års historie; fysisk aktivitet ved hjælp af International Physical Activity Questionnaire (IPAQ); og alkohol- og/eller stofmisbrug med Addiction Severity Index (ASI). Derudover vil efterforskerne vurdere demografi, socioøkonomisk status, sygehistorie og familiepsykiatrisk historie; barndomstraumehistorie med Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) vil også blive vurderet. Deltagerne vil også blive bedt om at udfylde et MR-screeningsspørgeskema for at sikre, at de ikke har kontraindikationer. Følgende selvrapporterede tiltag vil blive udført: Perceived Deficits Questionnaire-Depression (PDQ-D), Sheehan Disability Scale (SDS), UCLA livsstress (episodisk), DeJong Gierveld Loneliness Scale, Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI), Social og Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS). Deltagerne vil blive bedt om at gennemføre en urinmedicinsk screening. Kvindelige deltagere vil blive bedt om at udføre blodprøver for at bekræfte, at de ikke er gravide.

Fysiologisk vurdering: Antropometrisk (dvs. BMI, talje-hofte-forhold) og metaboliske mål (dvs. fastende glukose, fastende insulin, glykeret hæmoglobin, lipider og HOMA-IR) udfyldes ved hvert studiebesøg.

Adfærdsvurdering: Disse opgaver er enkle, brugervenlige værktøjer, der giver mulighed for, når de bruges sammen med de mest udbredte spørgeskemaer, for at opnå ny indsigt i belønningsadfærd ved humørsygdomme.

1. Den primære adfærdsmåling vil være indsatsbaseret beslutningstagning, vurderet ved hjælp af Effort-Expenditure for Rewards Task (EEfRT), som vil blive udført i et fMRI-paradigme.
2. Vurderinger vil omfatte den validerede anhedonia-skala Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHPS) og humørspørgeskemaerne Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) og Young Mania Rating Scale (YMRS) under hvert studiebesøg.

Neural Circuits Assessment: Et lovende værktøj til at studere effekten af ​​insulin på CNS er intranasal insulin, som leveres direkte ind i hjernen uden relevante effekter på perifer glucose. En enkelt dosis af intranasal insulin har vist sig at påvirke hjerneaktivering, hvilket øger regional perfusion og funktionel forbindelse mellem hippocampus og PFC. Akut administration af intranasal i randomiserede, placebo-kontrollerede, cross-over designs er tidligere blevet brugt til at bestemme regionale responser på insulin i hviletilstand eller under opgaver.

Efter screening og baseline-vurdering vil deltagerne modtage en crossover-behandlingstildeling af enten insulin eller fortynder efterfulgt af en MR-scanning med en udvaskningsperiode på 1 uge. Derfor vil deltagerne modtage i alt 2 MR-scanninger i løbet af undersøgelsen - en efter den første behandling og en efter den anden behandling. Delprøven vil blive beriget for tilstedeværelsen af ​​selvrapporteret anhedoni, ved at bruge en score på større end 2 på SHPS som en cut-off, hvilket giver den bedste skelnen mellem "normalt" og "unormalt" niveau af hedonisk tone. Denne delprøve vil også have lige stor repræsentation af normalvægtige og fede deltagere. Billeddiagnostiske procedurer vil blive udført i samarbejde med Center for Misbrug og Mental Sundhed (CAMH). CAMH er Canadas største undervisningshospital for mental sundhed og et af verdens førende forskningscentre inden for sit felt. CAMH er fuldt tilknyttet University of Toronto og er et Pan American Health Organization/World Health Organization Collaborating Centre.

For at vise insulinaktivitet inden for forudvalgte hjerneregioner vil efterforskerne bruge et provokationsparadigme, der involverer administration af eksogent intranasal insulin, baseret på publiceret arbejde fra andre forskningsgrupper. Aktivering af hjerneregioner vil blive vurderet under hviletilstanden og opgavebaseret belønningsparadigme (dvs. EEfRT), efter en intranasal administration af enten 160 enheder intranasal insulin eller fortynder (insulin og placebo vil blive fremstillet som næsespray) i et randomiseret, dobbeltblindet, cross-over design. En hypotese-drevet region af interesse tilgang vil blive brugt til at undersøge initialt striatum og den mediale PFC (mPFC). Vilje til at yde en indsats for belønninger vil blive målt med EEfRT.

Billeddiagnostiske procedurer vil blive startet med en sikkerhedsovervågning for glukose og kardiovaskulære vitale tegn. En insulin/placebo-spray vil blive administreret intranasalt, og inden for 30 minutter vil fMRI-måling blive udført. Venøse blodprøver til bestemmelse af plasmaglucose- og insulinkoncentrationer vil blive udtaget på tidspunktet for insulin/placebo-sprayadministrationen og umiddelbart efter scanningen. De 2 scanninger for hver enkelt person vil blive erhvervet på den samme scanner. Emner vil blive scannet ved hjælp af en 3.0-Tesla Signa HDx-scanner med en 8-kanals phased-array-modtagerspole (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin) bestående af en strukturel og funktionel neuroimaging, der omfatter:

1. Helhjerne 3-D T1-vægtet Inversion-Recovery forberedt Fast Spoiled Gradient-Echo (IR-FSPGR) anatomisk scanning med følgende parametre: (TI/TR/TE = 450/8/3 ms, matrixstørrelse 256 × 256, synsfelt 22 × 22 cm, skivetykkelse = 1 mm og vendevinkel = 15°)
2. Helhjerne, T2*-vægtet BOLD ekko planar billeddannelse (EPI) under vågen hviletilstand med følgende parametre: (TR/TE = 2000/30 ms, 3,5 x 3,5 x 3,5 mm voxelstørrelse, synsfelt 24x24 cm, 39 skiver, skivetykkelse 3,5 mm, matrixstørrelse 64x64, antal rammer = 405, vendevinkel = 70°)),
3. Tre serier af hele hjernen, T2*-vægtede BOLD EPI-serier under opgavebaseret belønningsparadigme med de samme parametre som i ii.