Resistência cerebral à insulina em transtornos do humor

Setenta e cinco adultos com idades entre 18 e 50 anos com DSM-5 definido como MDD ou BDI/II, em um episódio depressivo serão incluídos, além de setenta e cinco controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo. A inscrição no estudo é voluntária. Os participantes elegíveis fornecerão consentimento informado por escrito. Os participantes serão inscritos no ambulatório da Unidade de Psicofarmacologia de Distúrbios do Humor (MDPU), University Health Network (UHN), University of Toronto.

O formulário de relatório de caso do MDPU reunirá informações sobre as variáveis ​​do curso da doença do participante. Tratamentos farmacológicos convencionais para MDD e BD serão permitidos.

Serão excluídos os participantes que estiverem recebendo insulina e/ou hipoglicemiantes orais; foram diagnosticados com doença de Alzheimer possível ou provável, comprometimento cognitivo leve ou qualquer outra demência; ter histórico de distúrbio neurológico ou evidência de doença neurológica ou outra doença física que possa produzir deterioração cognitiva; ter transtorno por uso de substâncias dentro de 3 meses antes da triagem ou uma triagem toxicológica inicial positiva; ter uma doença médica geral clinicamente instável; está grávida ou amamentando; têm contra-indicações para RM.

A prestação contínua de cuidados não depende da inscrição e/ou conclusão do protocolo do estudo. Além disso, haverá comunicação contínua com o prestador de cuidados primários do participante em relação à sua participação neste estudo.

Este é um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. A visita inicial envolve o fornecimento de informações detalhadas do estudo ao paciente e a obtenção do consentimento informado por escrito do participante. O participante irá então encontrar um membro da equipe de pesquisa em uma data posterior para uma visita de triagem. Este estudo requer um total de 3 visitas: uma visita de triagem e duas visitas de ressonância magnética funcional.

Triagem e avaliação de linha de base: Os participantes primeiro se encontrarão com um psiquiatra da equipe para uma consulta clínica. Depois de obter o consentimento e se os critérios de inclusão forem atendidos, um questionário de comorbidade médica será administrado para rastrear condições médicas concomitantes e vitalícias. As características demográficas do participante e os medicamentos atuais, bem como os medicamentos psicotrópicos recebidos ao longo da vida serão registrados. Os investigadores também avaliarão a ingestão alimentar com o questionário curto de frequência alimentar (SFFQ); tabagismo, questionando o número de cigarros fumados por dia, a idade da declaração de tabagismo e a data em que parou de fumar, se for o caso, para cálculo do histórico de anos-maço; atividade física por meio do Questionário Internacional de Atividade Física (IPAQ); e abuso de álcool e/ou substâncias com o Addiction Severity Index (ASI). Além disso, os investigadores avaliarão dados demográficos, status socioeconômico, histórico médico e histórico psiquiátrico familiar; história de trauma na infância com o Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) também será avaliada. Os participantes também serão solicitados a preencher um questionário de triagem de ressonância magnética para garantir que não tenham contra-indicações. As seguintes medidas auto-relatadas serão realizadas: Questionário de Déficits Percebidos-Depressão (PDQ-D), Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), Estresse de vida da UCLA (Episódico), Escala de Solidão DeJong Gierveld, Índice de Qualidade do Sono de Pittsburg (PSQI), Social e Escala de Avaliação do Funcionamento Ocupacional (SOFAS). Os participantes serão obrigados a completar uma triagem de drogas na urina. As participantes do sexo feminino serão solicitadas a fazer exames de sangue para confirmar que não estão grávidas.

Avaliação Fisiológica: Antropométrica (i.e. IMC, relação cintura-quadril) e medições metabólicas (ou seja, glicose em jejum, insulina em jejum, hemoglobina glicada, lipídios e HOMA-IR) serão preenchidos em cada visita do estudo.

Avaliação comportamental: essas tarefas são ferramentas simples e fáceis de usar que fornecem uma oportunidade, quando usadas em conjunto com os questionários mais amplamente utilizados, para obter novos insights sobre comportamentos de recompensa em transtornos de humor.

1. A medição comportamental primária será tomada de decisão baseada em esforço, avaliada usando a Tarefa de Esforço-Despesa para Recompensas (EEfRT), que será feita em um paradigma de fMRI.
2. As avaliações incluirão a escala de anedonia validada Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHPS) e os questionários de humor Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) e Young Mania Rating Scale (YMRS) durante cada visita do estudo.

Avaliação dos circuitos neurais: Uma ferramenta promissora para estudar o efeito da insulina no SNC é a insulina intranasal, que é entregue diretamente no cérebro, sem efeitos relevantes na glicose periférica. Foi demonstrado que uma única dose de insulina intranasal influencia a ativação cerebral, aumentando a perfusão regional e a conectividade funcional entre o hipocampo e o PFC. A administração aguda de intranasal em projetos randomizados, controlados por placebo e cruzados foi usada anteriormente para determinar as respostas regionais à insulina no estado de repouso ou durante tarefas.

Após a triagem e avaliação inicial, os participantes receberão uma atribuição de tratamento cruzado de insulina ou diluente, seguido por uma ressonância magnética, com um período de washout de 1 semana. Portanto, os participantes receberão um total de 2 ressonâncias magnéticas ao longo do estudo - uma após o primeiro tratamento e outra após o segundo tratamento. A subamostra será enriquecida para a presença de anedonia auto-referida, utilizando como ponto de corte uma pontuação maior que 2 no SHPS, que fornece a melhor discriminação entre nível "normal" e "anormal" de tom hedônico. Esta subamostra também terá representação igual de peso normal e participantes obesos. Os procedimentos de imagem serão feitos em colaboração com o Centro de Dependência e Saúde Mental (CAMH). O CAMH é o maior hospital universitário de saúde mental do Canadá e um dos principais centros de pesquisa do mundo em seu campo. O CAMH é totalmente afiliado à Universidade de Toronto e é um Centro Colaborador da Organização Pan-Americana da Saúde/Organização Mundial da Saúde.

Para representar a atividade da insulina em regiões cerebrais pré-selecionadas, os pesquisadores usarão um paradigma de provocação, envolvendo a administração de insulina intranasal exógena, com base no trabalho publicado de outros grupos de pesquisa. A ativação das regiões cerebrais será avaliada durante o estado de repouso e o paradigma de recompensa baseado em tarefas (ou seja, EEfRT), após uma administração intranasal de 160 unidades de insulina intranasal ou diluente (a insulina e o placebo serão preparados como sprays nasais), em um projeto randomizado, duplo-cego e cruzado. Uma abordagem de região de interesse baseada em hipóteses será usada para investigar inicialmente o corpo estriado e o PFC medial (mPFC). A disposição de se esforçar por recompensas será medida com o EEFRT.

Os procedimentos de imagem serão iniciados com um monitoramento de segurança para glicose e sinais vitais cardiovasculares. Um spray de insulina/placebo será administrado por via intranasal e, dentro de 30 min, a medição fMRI será realizada. Amostras de sangue venoso, para determinação das concentrações plasmáticas de glicose e insulina, serão obtidas no momento da administração do spray de insulina/placebo e imediatamente após o exame. As 2 varreduras para cada indivíduo serão adquiridas no mesmo scanner. Os indivíduos serão escaneados usando um scanner 3.0-Tesla Signa HDx com uma bobina receptora phased-array de 8 canais (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin) que consiste em uma neuroimagem estrutural e funcional, compreendendo:

1. Varredura anatômica de Inversão-Recuperação ponderada em 3-D ponderada em T1 de cérebro inteiro preparada para varredura anatômica de gradiente deteriorado rápido (IR-FSPGR) com os seguintes parâmetros: (TI/TR/TE = 450/8/3 ms, tamanho da matriz 256 × 256, campo de visão 22 × 22 cm, espessura do corte = 1 mm e ângulo de inclinação = 15°)
2. Imagens de eco planar BOLD ponderadas em T2* de cérebro inteiro (EPI) durante o estado de repouso acordado com os seguintes parâmetros: (TR/TE = 2000/30 ms, 3,5 x 3,5 x 3,5 mm tamanho do voxel, campo de visão 24x24 cm, 39 fatias, espessura da fatia 3,5 mm, tamanho da matriz 64x64, número de quadros = 405, ângulo de rotação = 70°)),
3. Três execuções da série BOLD EPI ponderada em T2* de cérebro inteiro durante o paradigma de recompensa baseado em tarefas com os mesmos parâmetros de ii.