Insulinresistenz des Gehirns bei Stimmungsstörungen

75 Erwachsene im Alter zwischen 18 und 50 Jahren mit DSM-5-definiertem MDD oder BDI/II in einer depressiven Episode werden zusätzlich zu 75 alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollpersonen aufgenommen. Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Berechtigte Teilnehmer geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Teilnehmer werden von der ambulanten Psychopharmakologie-Einheit für Stimmungsstörungen (MDPU), University Health Network (UHN), University of Toronto, eingeschrieben.

Das MDPU-Fallberichtsformular sammelt Informationen über den Verlauf der Krankheitsvariablen des Teilnehmers. Herkömmliche pharmakologische Behandlungen für MDD und BD werden zugelassen.

Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn sie Insulin und/oder orale Hypoglykämien erhalten; bei denen eine mögliche oder wahrscheinliche Alzheimer-Krankheit, leichte kognitive Beeinträchtigung oder eine andere Demenz diagnostiziert wurde; eine Vorgeschichte von neurologischen Störungen oder Anzeichen von neurologischen oder anderen körperlichen Erkrankungen haben, die zu einer kognitiven Verschlechterung führen könnten; eine Substanzgebrauchsstörung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder einem positiven toxikologischen Ausgangsscreening haben; eine klinisch instabile Allgemeinerkrankung haben; schwanger sind oder stillen; MRT-Kontraindikationen haben.

Die laufende Versorgung ist nicht von der Einschreibung und/oder dem Abschluss des Studienprotokolls abhängig. Darüber hinaus wird es eine kontinuierliche Kommunikation mit dem Hausarzt des Teilnehmers in Bezug auf seine Teilnahme an dieser Studie geben.

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie. Der Erstbesuch beinhaltet die Bereitstellung detaillierter Studieninformationen für den Patienten und die Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung des Teilnehmers. Der Teilnehmer wird dann zu einem späteren Zeitpunkt ein Mitglied des Forschungsteams zu einem Screening-Besuch treffen. Diese Studie erfordert insgesamt 3 Besuche: einen Screening-Besuch und zwei fMRI-Scan-Besuche.

Screening und Basisbewertung: Die Probanden treffen sich zunächst mit einem angestellten Psychiater zu einer klinischen Beratung. Nach Einholung der Zustimmung und wenn die Einschlusskriterien erfüllt sind, wird ein medizinischer Komorbiditätsfragebogen durchgeführt, um nach gleichzeitigen und lebenslangen Erkrankungen zu suchen. Die demografischen Merkmale und aktuellen Medikamente des Teilnehmers sowie lebenslang erhaltene psychotrope Medikamente werden aufgezeichnet. Die Ermittler werden auch die Nahrungsaufnahme mit dem Short Food Frequency Questionnaire (SFFQ) bewerten; Rauchen, indem die Anzahl der pro Tag gerauchten Zigaretten, das Alter, in dem das Rauchen angegeben wurde, und das Datum, falls zutreffend, abgefragt werden, um eine Geschichte des Raucherpackjahres zu berechnen; körperliche Aktivität anhand des International Physical Activity Questionnaire (IPAQ); und Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch mit dem Addiction Severity Index (ASI). Darüber hinaus werden die Ermittler die Demographie, den sozioökonomischen Status, die Krankengeschichte und die psychiatrische Familiengeschichte bewerten; Die kindliche Traumageschichte mit dem Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) wird ebenfalls bewertet. Die Teilnehmer werden außerdem gebeten, einen MRT-Screening-Fragebogen auszufüllen, um sicherzustellen, dass sie keine Kontraindikationen haben. Die folgenden selbstberichteten Maßnahmen werden durchgeführt: Perceived Deficits Questionnaire-Depression (PDQ-D), Sheehan Disability Scale (SDS), UCLA life stress (episodic), DeJong Gierveld Loneliness Scale, Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI), Social und Berufsfunktionsbewertungsskala (SOFAS). Die Teilnehmer müssen einen Drogentest im Urin absolvieren. Weibliche Teilnehmer werden gebeten, eine Blutuntersuchung durchzuführen, um zu bestätigen, dass sie nicht schwanger sind.

Physiologische Bewertung: Anthropometrisch (d.h. BMI, Taillen-Hüft-Verhältnis) und Stoffwechselmessungen (d.h. Nüchternglukose, Nüchterninsulin, glykiertes Hämoglobin, Lipide und HOMA-IR) werden bei jedem Studienbesuch ausgefüllt.

Verhaltensbewertung: Diese Aufgaben sind einfache, benutzerfreundliche Werkzeuge, die in Verbindung mit den am häufigsten verwendeten Fragebögen die Möglichkeit bieten, neue Erkenntnisse über das Belohnungsverhalten bei Stimmungsstörungen zu gewinnen.

1. Die primäre Verhaltensmessung wird eine aufwandsbasierte Entscheidungsfindung sein, die anhand der Effort-Expenditure for Rewards Task (EEfRT) bewertet wird, die in einem fMRI-Paradigma durchgeführt wird.
2. Die Bewertungen umfassen die validierte Anhedonie-Skala Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHPS) und die Stimmungsfragebögen Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) und Young Mania Rating Scale (YMRS) bei jedem Studienbesuch.

Bewertung neuraler Schaltkreise: Ein vielversprechendes Instrument zur Untersuchung der Wirkung von Insulin auf das ZNS ist intranasales Insulin, das direkt in das Gehirn abgegeben wird, ohne relevante Auswirkungen auf die periphere Glukose. Es hat sich gezeigt, dass eine Einzeldosis von intranasalem Insulin die Gehirnaktivierung beeinflusst, die regionale Durchblutung und die funktionelle Konnektivität zwischen dem Hippocampus und dem PFC erhöht. Die akute intranasale Verabreichung in randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Designs wurde zuvor verwendet, um regionale Reaktionen auf Insulin im Ruhezustand oder während Aufgaben zu bestimmen.

Nach dem Screening und der Ausgangsbeurteilung erhalten die Teilnehmer eine Crossover-Behandlung mit entweder Insulin oder Verdünnungsmittel, gefolgt von einem MRT-Scan mit einer Auswaschphase von 1 Woche. Daher erhalten die Teilnehmer im Verlauf der Studie insgesamt 2 MRT-Scans – einen nach der ersten Behandlung und einen nach der zweiten Behandlung. Die Unterstichprobe wird auf das Vorhandensein von selbstberichteter Anhedonie angereichert, wobei ein SHPS-Score von mehr als 2 als Grenzwert verwendet wird, der die beste Unterscheidung zwischen "normalem" und "abnormalem" hedonischem Tonus bietet. In dieser Teilstichprobe sind auch normalgewichtige und fettleibige Teilnehmer gleichermaßen vertreten. Bildgebende Verfahren werden in Zusammenarbeit mit dem Center for Addiction and Mental Health (CAMH) durchgeführt. Das CAMH ist Kanadas größtes Lehrkrankenhaus für psychische Gesundheit und eines der weltweit führenden Forschungszentren auf seinem Gebiet. CAMH ist vollständig mit der University of Toronto verbunden und ist ein Kollaborationszentrum der Panamerikanischen Gesundheitsorganisation/Weltgesundheitsorganisation.

Um die Insulinaktivität in vorausgewählten Gehirnregionen zu ermitteln, werden die Forscher ein Provokationsparadigma verwenden, das die Verabreichung von exogenem intranasalem Insulin beinhaltet, basierend auf der veröffentlichten Arbeit anderer Forschungsgruppen. Die Aktivierung von Gehirnregionen wird während des Ruhezustands und des aufgabenbasierten Belohnungsparadigmas (d. h. EEfRT) nach einer intranasalen Verabreichung von entweder 160 Einheiten intranasalem Insulin oder Verdünnungsmittel (Insulin und Placebo werden als Nasensprays zubereitet) in einem randomisierten, doppelblinden Cross-Over-Design. Mit einem hypothesengetriebenen Region-of-Interest-Ansatz werden zunächst das Striatum und die mediale PFC (mPFC) untersucht. Die Bereitschaft, sich für Belohnungen anzustrengen, wird mit dem EEFRT gemessen.

Bildgebende Verfahren werden mit einem Sicherheitsmonitoring für Glukose und kardiovaskuläre Vitalzeichen begonnen. Ein Insulin/Placebo-Spray wird intranasal verabreicht und innerhalb von 30 Minuten wird eine fMRT-Messung durchgeführt. Venöse Blutproben zur Bestimmung der Plasmaglukose- und Insulinkonzentrationen werden zum Zeitpunkt der Verabreichung des Insulin-/Placebo-Sprays und unmittelbar nach dem Scan entnommen. Die 2 Scans für jede Person werden mit demselben Scanner erfasst. Die Probanden werden mit einem 3,0-Tesla-Signa-HDx-Scanner mit einer 8-Kanal-Phased-Array-Empfängerspule (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin) gescannt, die aus einem strukturellen und funktionellen Neuroimaging besteht, bestehend aus:

1. 3-D-T1-gewichteter Inversion-Recovery-vorbereiteter anatomischer Scan mit schnellem Spoiled-Gradient-Echo (IR-FSPGR) des gesamten Gehirns mit den folgenden Parametern: (TI/TR/TE = 450/8/3 ms, Matrixgröße 256 × 256, Sichtfeld 22 × 22 cm, Schichtdicke = 1 mm und Kippwinkel = 15°)
2. Ganzhirn, T2*-gewichtete BOLD-Echo-Planar-Bildgebung (EPI) im wachen Ruhezustand mit folgenden Parametern: (TR/TE = 2000/30 ms, 3,5 x 3,5 x 3,5 mm Voxelgröße, Sichtfeld 24 x 24 cm, 39 Scheiben, Scheibendicke 3,5 mm, Matrixgröße 64x64, Anzahl Frames = 405, Flipwinkel = 70°)),
3. Drei Läufe von Ganzhirn-, T2*-gewichteten BOLD-EPI-Serien während eines aufgabenbasierten Belohnungsparadigmas mit den gleichen Parametern wie in ii.