Resistenza all'insulina cerebrale nei disturbi dell'umore

Verranno arruolati settantacinque adulti di età compresa tra 18 e 50 anni con DSM-5 definito MDD o BDI/II, in un episodio depressivo, oltre a settantacinque controlli sani abbinati per età e sesso. L'iscrizione allo studio è volontaria. I partecipanti idonei forniranno il consenso informato scritto. I partecipanti saranno arruolati dall'unità di psicofarmacologia dei disturbi dell'umore ambulatoriale (MDPU), University Health Network (UHN), Università di Toronto.

Il modulo di segnalazione del caso MDPU raccoglierà informazioni sulle variabili del decorso della malattia del partecipante. Saranno consentiti trattamenti farmacologici convenzionali per MDD e BD.

I partecipanti saranno esclusi se stanno ricevendo insulina e/o ipoglicemizzanti orali; sono stati diagnosticati con possibile o probabile morbo di Alzheimer, lieve deterioramento cognitivo o qualsiasi altra demenza; avere una storia di disturbo neurologico o evidenza di malattia neurologica o altra malattia fisica che potrebbe produrre deterioramento cognitivo; avere un disturbo da uso di sostanze entro 3 mesi prima dello screening o uno screening tossicologico di base positivo; avere una malattia medica generale clinicamente instabile; sono incinte o allattano; avere controindicazioni alla risonanza magnetica.

La fornitura continua di assistenza non è subordinata all'arruolamento e/o al completamento del protocollo di studio. Inoltre, ci saranno comunicazioni continue con il fornitore di cure primarie del partecipante in merito alla loro partecipazione a questo studio.

Questo è uno studio incrociato randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo. La visita iniziale comporta la fornitura di informazioni dettagliate sullo studio al paziente e l'ottenimento del consenso informato scritto da parte del partecipante. Il partecipante incontrerà quindi un membro del team di ricerca in un secondo momento per una visita di screening. Questo studio richiede un totale di 3 visite: una visita di screening e due visite di scansione fMRI.

Screening e valutazione di base: i soggetti incontreranno prima uno psichiatra del personale per una consultazione clinica. Dopo aver ottenuto il consenso e se i criteri di inclusione sono soddisfatti, verrà somministrato un questionario sulla comorbidità medica per lo screening delle condizioni mediche concomitanti e per tutta la vita. Verranno registrate le caratteristiche demografiche e i farmaci attuali del partecipante, nonché i farmaci psicotropi ricevuti per tutta la vita. Gli investigatori valuteranno anche l'assunzione dietetica con il breve questionario sulla frequenza alimentare (SFFQ); fumo, interrogando il numero di sigarette fumate al giorno, l'età in cui si è dichiarato di aver fumato e la data di cessazione, se applicabile, per calcolare una cronologia del pacchetto di fumatori per anno; attività fisica utilizzando il questionario internazionale sull'attività fisica (IPAQ); e abuso di alcool e/o sostanze con l'Indice di Gravità delle Dipendenze (ASI). Inoltre, gli investigatori valuteranno i dati demografici, lo stato socioeconomico, la storia medica e la storia psichiatrica familiare; Verrà inoltre valutata la storia del trauma infantile con il Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). Ai partecipanti verrà inoltre chiesto di completare un questionario di screening MRI per garantire che non abbiano controindicazioni. Verranno eseguite le seguenti misure auto-riportate: Perceived Deficits Questionnaire-Depression (PDQ-D), Sheehan Disability Scale (SDS), UCLA life Stress (Episodic), DeJong Gierveld Loneliness Scale, Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI), Social e Scala di valutazione del funzionamento occupazionale (SOFAS). Ai partecipanti sarà richiesto di completare uno schermo antidroga nelle urine. Alle partecipanti di sesso femminile verrà chiesto di eseguire analisi del sangue per confermare che non sono incinte.

Valutazione fisiologica: antropometrica (es. BMI, rapporto vita-fianchi) e misure metaboliche (es. glicemia a digiuno, insulina a digiuno, emoglobina glicata, lipidi e HOMA-IR) saranno completati ad ogni visita dello studio.

Valutazione comportamentale: questi compiti sono strumenti semplici e intuitivi che offrono un'opportunità, se usati insieme ai questionari più utilizzati, per ottenere nuove intuizioni sui comportamenti di ricompensa nei disturbi dell'umore.

1. La misurazione comportamentale primaria sarà il processo decisionale basato sullo sforzo, valutato utilizzando l'attività Effort-Expenditure for Rewards (EEfRT), che sarà eseguita in un paradigma fMRI.
2. Le valutazioni includeranno la scala di anedonia convalidata Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHPS) e i questionari sull'umore Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) e Young Mania Rating Scale (YMRS) durante ogni visita di studio.

Valutazione dei circuiti neurali: uno strumento promettente per studiare l'effetto dell'insulina sul sistema nervoso centrale è l'insulina intranasale, che viene erogata direttamente nel cervello, senza effetti rilevanti sul glucosio periferico. È stato dimostrato che una singola dose di insulina intranasale influenza l'attivazione cerebrale, aumentando la perfusione regionale e la connettività funzionale tra l'ippocampo e la PFC. La somministrazione acuta di intranasale in progetti cross-over randomizzati, controllati con placebo è stata precedentemente utilizzata per determinare le risposte regionali all'insulina nello stato di riposo o durante le attività.

Dopo lo screening e la valutazione al basale, i partecipanti riceveranno un'assegnazione di trattamento crossover di insulina o diluente seguita da una scansione MRI, con un periodo di washout di 1 settimana. Pertanto, i partecipanti riceveranno un totale di 2 scansioni MRI nel corso dello studio, una dopo il primo trattamento e una dopo il secondo trattamento. Il sottocampione sarà arricchito per la presenza di anedonia auto-riferita, utilizzando un punteggio maggiore di 2 sull'SHPS come cut-off, che fornisce la migliore discriminazione tra livello "normale" e "anormale" di tono edonico. Questo sottocampione avrà anche una rappresentanza uguale di peso normale e partecipanti obesi. Le procedure di imaging saranno eseguite in collaborazione con il Centro per le dipendenze e la salute mentale (CAMH). CAMH è il più grande ospedale universitario di salute mentale del Canada e uno dei principali centri di ricerca al mondo nel suo campo. CAMH è completamente affiliato con l'Università di Toronto ed è un centro di collaborazione dell'Organizzazione Panamericana della Sanità/Organizzazione Mondiale della Sanità.

Per delegare l'attività dell'insulina all'interno di regioni cerebrali preselezionate, i ricercatori utilizzeranno un paradigma di provocazione, che prevede la somministrazione di insulina intranasale esogena, basato sul lavoro pubblicato di altri gruppi di ricerca. L'attivazione delle regioni cerebrali sarà valutata durante lo stato di riposo e il paradigma di ricompensa basato sulle attività (es. EEfRT), a seguito di una somministrazione intranasale di 160 unità di insulina intranasale o diluente (l'insulina e il placebo saranno preparati come spray nasali), in un disegno incrociato randomizzato, in doppio cieco. Verrà utilizzato un approccio di regione di interesse guidato da ipotesi per studiare inizialmente lo striato e la PFC mediale (mPFC). La volontà di impegnarsi per ottenere ricompense sarà misurata con l'EEfRT.

Le procedure di imaging verranno avviate con un monitoraggio della sicurezza per il glucosio e i segni vitali cardiovascolari. Uno spray insulina/placebo verrà somministrato per via intranasale e, entro 30 minuti, verrà eseguita la misurazione fMRI. I campioni di sangue venoso, per la determinazione della glicemia plasmatica e delle concentrazioni di insulina, saranno prelevati al momento della somministrazione dello spray insulina/placebo e immediatamente dopo la scansione. Le 2 scansioni per ciascun individuo verranno acquisite sullo stesso scanner. I soggetti verranno scansionati utilizzando uno scanner Signa HDx da 3.0 Tesla con una bobina ricevente phased-array a 8 canali (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin) costituita da un neuroimaging strutturale e funzionale, comprendente:

1. Scansione anatomica Fast Spoiled Gradient-Echo (IR-FSPGR) dell'intero cervello 3-D pesata in T1 con i seguenti parametri: (TI/TR/TE = 450/8/3 ms, dimensione della matrice 256 × 256, campo visivo 22 × 22 cm, spessore della fetta = 1 mm e angolo di rotazione = 15°)
2. Imaging ecoplanare (EPI) BOLD pesato in T2* dell'intero cervello durante lo stato di veglia a riposo con i seguenti parametri: (TR/TE = 2000/30 ms, dimensione voxel 3,5 x 3,5 x 3,5 mm, campo visivo 24x24 cm, 39 fette, spessore delle fette 3,5 mm, dimensione matrice 64x64, numero di fotogrammi = 405, angolo di rotazione = 70°)),
3. Tre esecuzioni di serie BOLD EPI pesate su tutto il cervello, T2 * durante il paradigma di ricompensa basato su attività con gli stessi parametri di ii.