Резистентность мозга к инсулину при расстройствах настроения

В исследование будут включены семьдесят пять взрослых в возрасте от 18 до 50 лет с депрессивным эпизодом, определенным DSM-5, как MDD или BDI/II, в дополнение к семидесяти пяти здоровым контрольным группам того же возраста и пола. Зачисление на исследование является добровольным. Приемлемые участники предоставят письменное информированное согласие. Участники будут набраны из амбулаторного отделения психофармакологии расстройств настроения (MDPU), Университетской сети здравоохранения (UHN) Университета Торонто.

Форма отчета о болезни MDPU будет собирать информацию о переменных течения болезни участника. Традиционные фармакологические методы лечения БДР и БАР будут разрешены.

Участники будут исключены, если они получают инсулин и/или пероральные гипогликемические препараты; у вас диагностирована возможная или вероятная болезнь Альцгеймера, легкие когнитивные нарушения или любое другое слабоумие; наличие в анамнезе неврологического расстройства или признаков неврологического или другого физического заболевания, которое может привести к ухудшению когнитивных функций; иметь расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, в течение 3 месяцев до скрининга или положительного исходного токсикологического скрининга; имеют клинически нестабильные общесоматические заболевания; беременны или кормите грудью; имеют противопоказания к МРТ.

Текущее оказание помощи не зависит от регистрации и/или завершения протокола исследования. Кроме того, будет поддерживаться постоянная связь с лечащим врачом участника в отношении его участия в этом исследовании.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Первоначальный визит влечет за собой предоставление подробной информации об исследовании пациенту и получение письменного информированного согласия от участника. Затем участник встретится с членом исследовательской группы позже для ознакомительного визита. Это исследование требует в общей сложности 3 посещений: одно посещение для скрининга и два посещения фМРТ.

Скрининг и базовая оценка: Субъекты сначала встречаются со штатным психиатром для клинической консультации. После получения согласия и при соблюдении критериев включения будет проведена анкета по сопутствующим заболеваниям для скрининга сопутствующих и пожизненных заболеваний. Будут записаны демографические характеристики участника и принимаемые в настоящее время лекарства, а также принимаемые в течение всей жизни психотропные препараты. Исследователи также оценят потребление пищи с помощью краткого вопросника частоты приема пищи (SFFQ); курение, путем опроса количества сигарет, выкуриваемых в день, указанного возраста, когда курили, и даты прекращения курения, если это применимо, для расчета количества выкуриваемых пачек в год; физическая активность с использованием Международного вопросника физической активности (IPAQ); и злоупотребление алкоголем и / или психоактивными веществами с индексом серьезности зависимости (ASI). Кроме того, исследователи оценят демографические данные, социально-экономический статус, историю болезни и семейный психиатрический анамнез; Также будет оцениваться история детских травм с помощью Опросника детской травмы (CTQ). Участникам также будет предложено заполнить анкету скрининга МРТ, чтобы убедиться, что у них нет противопоказаний. Будут проведены следующие самостоятельные измерения: Опросник восприятия дефицита депрессии (PDQ-D), Шкала инвалидности Шихана (SDS), жизненный стресс Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (эпизодический), Шкала одиночества Де Йонга-Гирвельда, Питтсбургский индекс качества сна (PSQI), Социальные и Шкала оценки профессионального функционирования (SOFAS). Участники должны будут пройти тест на наркотики в моче. Участникам женского пола будет предложено сделать анализ крови, чтобы подтвердить, что они не беременны.

Физиологическая оценка: антропометрическая (т.е. ИМТ, соотношение талии и бедер) и метаболические показатели (т.е. глюкоза натощак, инсулин натощак, гликированный гемоглобин, липиды и HOMA-IR) будут заполняться при каждом посещении исследования.

Поведенческая оценка: эти задачи представляют собой простые, удобные в использовании инструменты, которые при использовании в сочетании с наиболее широко используемыми опросниками дают возможность получить новое представление о поощрении поведения при расстройствах настроения.

1. Основным поведенческим измерением будет принятие решений на основе усилий, оцениваемое с использованием задачи «Усилия-затраты для вознаграждения» (EEfRT), которая будет выполняться в парадигме фМРТ.
2. Оценки будут включать утвержденную шкалу ангедонии Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHPS) и опросники настроения Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) и Young Mania Rating Scale (YMRS) во время каждого исследовательского визита.

Оценка нейронных цепей: многообещающим инструментом для изучения влияния инсулина на ЦНС является интраназальный инсулин, который доставляется непосредственно в мозг без соответствующего воздействия на периферическую глюкозу. Было показано, что однократная доза интраназального инсулина влияет на активацию головного мозга, увеличивая региональную перфузию и функциональную связь между гиппокампом и префронтальной корой. Острое интраназальное введение в рандомизированных, плацебо-контролируемых, перекрестных планах ранее использовалось для определения региональных ответов на инсулин в состоянии покоя или во время выполнения задач.

После скрининга и исходной оценки участникам будет назначено перекрестное лечение либо инсулином, либо разбавителем с последующим МРТ-сканированием с периодом вымывания 1 неделя. Таким образом, участники получат в общей сложности 2 МРТ-сканирования в течение всего курса исследования — одно после первого лечения и одно после второго лечения. Подвыборка будет обогащена на наличие ангедонии, о которой сообщают сами пациенты, с использованием оценки более 2 по шкале SHPS в качестве порогового значения, что обеспечивает наилучшее различение между «нормальным» и «ненормальным» уровнем гедонистического тона. Эта подвыборка также будет иметь равное представительство участников с нормальным весом и с ожирением. Процедуры визуализации будут проводиться в сотрудничестве с Центром наркологии и психического здоровья (CAMH). CAMH — крупнейшая в Канаде учебная больница по охране психического здоровья и один из ведущих мировых исследовательских центров в своей области. CAMH полностью связан с Университетом Торонто и является центром сотрудничества Панамериканской организации здравоохранения и Всемирной организации здравоохранения.

Чтобы оценить активность инсулина в заранее выбранных областях мозга, исследователи будут использовать парадигму провокации, включающую введение экзогенного интраназального инсулина, основанную на опубликованных работах других исследовательских групп. Активация областей мозга будет оцениваться в состоянии покоя и в парадигме вознаграждения на основе задачи (т. ЭЭфЛТ) после интраназального введения либо 160 единиц интраназального инсулина, либо растворителя (инсулин и плацебо будут приготовлены в виде назальных спреев) в рандомизированном, двойном слепом, перекрестном исследовании. Подход, основанный на гипотезе, будет использоваться для первоначального исследования полосатого тела и медиальной префронтальной коры (мПФК). Готовность прилагать усилия для получения вознаграждения будет измеряться с помощью EEfRT.

Процедуры визуализации будут начаты с мониторинга безопасности уровня глюкозы и жизненно важных функций сердечно-сосудистой системы. Интраназально будет вводиться спрей инсулина/плацебо, и в течение 30 минут будет проведено измерение фМРТ. Образцы венозной крови для определения концентрации глюкозы в плазме и концентрации инсулина будут получены во время введения спрея инсулина/плацебо и сразу после сканирования. Два скана для каждого человека будут получены на одном и том же сканере. Субъекты будут сканироваться с использованием сканера Signa HDx мощностью 3,0 Тесла с 8-канальной приемной катушкой с фазированной решеткой (GE Healthcare, Милуоки, Висконсин), состоящей из структурной и функциональной нейровизуализации, включающей:

1. Трехмерное Т1-взвешенное инверсионно-восстановительное анатомическое сканирование всего мозга, подготовленное методом Fast Spoiled Gradient-Echo (IR-FSPGR), со следующими параметрами: (TI/TR/TE = 450/8/3 мс, размер матрицы 256 × 256, поле зрения 22 × 22 см, толщина среза = 1 мм, угол поворота = 15°)
2. Эхо-плоскостная визуализация всего мозга, T2*-взвешенная BOLD, во время бодрствования в состоянии покоя со следующими параметрами: (TR/TE = 2000/30 мс, размер вокселя 3,5 x 3,5 x 3,5 мм, поле зрения 24x24 см, 39 срезы, толщина среза 3,5 мм, размер матрицы 64х64, количество кадров = 405, угол переворота = 70°)),
3. Три прогона серии BOLD EPI с взвешиванием по Т2* для всего мозга во время парадигмы вознаграждения на основе задач с теми же параметрами, что и в ii.