Aivojen insuliiniresistenssi mielialahäiriöissä

Seitsemänkymmentäviisi 18-50-vuotiasta aikuista, joilla on DSM-5-määritelty MDD tai BDI/II, masennusjaksossa, otetaan mukaan 75 ikä- ja sukupuoliyhteensopivien terveiden kontrollien lisäksi. Opintoihin ilmoittautuminen on vapaaehtoista. Osallistujat antavat kirjallisen suostumuksensa. Osallistujat ilmoittautuvat Toronton yliopiston yliopiston terveysverkoston (UHN) avohoitoon mielialahäiriöiden psykofarmakologian yksiköstä (MDPU).

MDPU:n tapausraporttilomake kerää tietoa osallistujan sairauden kulun muuttujista. MDD:n ja BD:n tavanomaiset farmakologiset hoidot sallitaan.

Osallistujat suljetaan pois, jos he saavat insuliinia ja/tai oraalisia hypoglykeemisia lääkkeitä; sinulla on diagnosoitu mahdollinen tai todennäköinen Alzheimerin tauti, lievä kognitiivinen vajaatoiminta tai mikä tahansa muu dementia; sinulla on ollut neurologinen häiriö tai näyttöä neurologisesta tai muusta fyysisestä sairaudesta, joka voi aiheuttaa kognitiivisen heikkenemisen; sinulla on päihteiden käyttöhäiriö 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai positiivista lähtötilanteen toksikologian seulontaa; sinulla on kliinisesti epävakaa yleinen sairaus; olet raskaana tai imetät; on magneettikuvauksen vasta-aiheita.

Jatkuva hoidon tarjoaminen ei ole riippuvainen ilmoittautumisesta ja/tai tutkimussuunnitelman suorittamisesta. Lisäksi käydään jatkuvaa viestintää osallistujan perusterveydenhuollon tarjoajan kanssa heidän osallistumisestaan ​​tähän tutkimukseen.

Tämä on satunnaistettu kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, ristikkäinen tutkimus. Ensimmäinen käynti edellyttää yksityiskohtaisten tutkimustietojen toimittamista potilaalle ja kirjallisen tietoisen suostumuksen hankkimista osallistujalta. Osallistuja tapaa myöhemmin tutkimusryhmän jäsenen seulontakäynnille. Tämä tutkimus vaatii yhteensä 3 käyntiä: yhden seulontakäynnin ja kaksi fMRI-skannauskäyntiä.

Seulonta ja lähtötilanteen arviointi: Tutkittavat tapaavat ensin henkilökunnan psykiatrin kliinistä konsultaatiota varten. Kun suostumus on saatu ja jos sisällyttämiskriteerit täyttyvät, lääketieteellisellä komorbiditeettikyselyllä seulotaan samanaikaisia ​​ja elinikäisiä sairauksia. Osallistujan demografiset ominaisuudet ja nykyiset lääkkeet sekä saamat elinikäiset psykotrooppiset lääkkeet kirjataan. Tutkijat arvioivat myös ravinnonsaantia lyhyen ruokatiheyden kyselylomakkeella (SFFQ); tupakointi kyseenalaistamalla päivässä poltettujen savukkeiden lukumäärän, tupakoinnin iän ja tarvittaessa lopetuspäivän tupakointipakkauksen vuosihistorian laskemiseksi; fyysinen aktiivisuus käyttämällä kansainvälistä fyysistä aktiivisuutta koskevaa kyselylomaketta (IPAQ); ja alkoholin ja/tai päihteiden väärinkäyttö Addiction Severity Index (ASI) -indeksillä. Lisäksi tutkijat arvioivat väestötiedot, sosioekonomisen aseman, sairaushistorian ja perheen psykiatrisen historian; Lapsuuden traumahistoriaa arvioidaan myös Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) -kyselyllä. Osallistujia pyydetään myös täyttämään MRI-seulontakysely varmistaakseen, ettei heillä ole vasta-aiheita. Seuraavat itseraportoidut toimenpiteet suoritetaan: Havaitut puutteet - masennus (PDQ-D), Sheehanin vammaisuusasteikko (SDS), UCLA:n elämästressi (episodinen), DeJong Gierveldin yksinäisyysasteikko, Pittsburgin unen laatuindeksi (PSQI), sosiaalinen ja Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS). Osallistujien tulee suorittaa virtsan huumeiden seulonta. Naisosallistujia pyydetään tekemään verikokeita varmistaakseen, että he eivät ole raskaana.

Fysiologinen arviointi: antropometrinen (ts. BMI, vyötärö-lantiosuhde) ja aineenvaihduntamittaukset (ts. paastoglukoosi, paastoinsuliini, glykoitu hemoglobiini, lipidit ja HOMA-IR) suoritetaan jokaisella tutkimuskäynnillä.

Käyttäytymisen arviointi: Nämä tehtävät ovat yksinkertaisia, käyttäjäystävällisiä työkaluja, jotka tarjoavat mahdollisuuden, kun niitä käytetään yhdessä yleisimmin käytettyjen kyselylomakkeiden kanssa, saada uusia oivalluksia palkitsemiskäyttäytymisestä mielialahäiriöissä.

1. Ensisijainen käyttäytymismittaus on ponnisteluihin perustuva päätöksenteko, jota arvioidaan käyttämällä fMRI-paradigmassa tehtyä Effort-Expenditure for Rewards Task (EEfRT) -menetelmää.
2. Arvioinnit sisältävät validoidun anhedonia-asteikon Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHPS) ja mielialakyselylomakkeet Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) ja Young Mania Rating Scale (YMRS) jokaisen opintokäynnin aikana.

Neuraalipiirien arviointi: Lupaava työkalu insuliinin vaikutuksen tutkimiseen keskushermostoon on intranasaalinen insuliini, joka annostellaan suoraan aivoihin ilman merkittäviä vaikutuksia perifeeriseen glukoosiin. Yhden annoksen intranasaalista insuliinia on osoitettu vaikuttavan aivojen aktivaatioon, lisäämällä alueellista perfuusiota ja toiminnallista yhteyttä hippokampuksen ja PFC:n välillä. Akuuttia intranasaalista antoa satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa, ristikkäisissä malleissa on aiemmin käytetty määrittämään alueellisia vasteita insuliinille lepotilassa tai tehtävien aikana.

Seulonnan ja lähtötilanteen arvioinnin jälkeen osallistujat saavat vuorovaikutteisen hoitotehtävän joko insuliinilla tai laimentimella, jota seuraa MRI-skannaus, jonka pesujakso on 1 viikko. Siksi osallistujat saavat yhteensä 2 MRI-skannausta koko tutkimuksen ajan – yhden ensimmäisen hoidon jälkeen ja yhden toisen hoidon jälkeen. Osanäyte rikastetaan itse ilmoittaman anhedonian esiintymisen suhteen käyttämällä SHPS:n arvoa, joka on suurempi kuin 2, raja-arvona, mikä tarjoaa parhaan eron "normaalin" ja "epänormaalin" hedonisen sävyn tason välillä. Tässä osanäytteessä on myös yhtä paljon normaalipainoisia ja lihavia osallistujia. Kuvantamistoimenpiteet tehdään yhteistyössä riippuvuus- ja mielenterveyskeskuksen (CAMH) kanssa. CAMH on Kanadan suurin mielenterveyden opetussairaala ja yksi alansa johtavista tutkimuskeskuksista maailmassa. CAMH on täysin sidoksissa Toronton yliopistoon ja on Pan American Health Organizationin/World Health Organizationin yhteistyökeskus.

Insuliinin aktiivisuuden proksiimiseksi ennalta valituilla aivoalueilla tutkijat käyttävät provokaatioparadigmaa, johon kuuluu eksogeenisen intranasaalisen insuliinin antaminen muiden tutkimusryhmien julkaistun työn perusteella. Aivoalueiden aktivaatiota arvioidaan lepotilan ja tehtäväperusteisen palkitsemisparadigman aikana (ts. EEfRT), sen jälkeen, kun nenänsisäisesti on annettu joko 160 yksikköä intranasaalista insuliinia tai laimennusainetta (insuliini ja lumevalmiste valmistetaan nenäsumutteina) satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, cross-over-mallissa. Hypoteesilähtöistä kiinnostavan alueen lähestymistapaa käytetään aluksi aivojuovion ja mediaalisen PFC:n (mPFC) tutkimiseen. Halukkuus ponnistella palkkioiden puolesta mitataan EEfRT:llä.

Kuvantamistoimenpiteet aloitetaan glukoosin ja kardiovaskulaaristen elintoimintojen turvallisuusseurannalla. Insuliini/plasebo-sumutetta annetaan intranasaalisesti ja 30 minuutin sisällä suoritetaan fMRI-mittaus. Laskimoverinäytteet plasman glukoosi- ja insuliinipitoisuuksien määrittämistä varten otetaan insuliini/plasebo-sumutteen antamisen yhteydessä ja välittömästi skannauksen jälkeen. Jokaisen henkilön 2 skannausta hankitaan samalla skannerilla. Koehenkilöt skannataan käyttämällä 3.0-Tesla Signa HDx -skanneria 8-kanavaisella vaiheistetulla vastaanotinkelalla (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin), joka koostuu rakenteellisesta ja toiminnallisesta hermokuvauksesta, joka sisältää:

1. Kokoaivojen 3-D T1-painotettu inversio-palautus valmistettu Fast Spoiled Gradient-Echo (IR-FSPGR) anatominen skannaus seuraavilla parametreilla: (TI/TR/TE = 450/8/3 ms, matriisin koko 256 × 256, näkökenttä 22 × 22 cm, viipaleen paksuus = 1 mm ja kääntökulma = 15°)
2. Koko aivojen T2*-painotettu BOLD echo planar imaging (EPI) hereillä olevassa lepotilassa seuraavilla parametreilla: (TR/TE = 2000/30 ms, 3,5 x 3,5 x 3,5 mm vokselin koko, näkökenttä 24 x 24 cm, 39 viipaleita, viipaleen paksuus 3,5 mm, matriisin koko 64x64, kehysten lukumäärä = 405, kääntökulma = 70°)),
3. Kolme kokoaivojen T2*-painotettua BOLD EPI -sarjan ajoa tehtäväpohjaisen palkitsemisen paradigman aikana samoilla parametreilla kuin ii:ssä.