Resistencia a la insulina cerebral en los trastornos del estado de ánimo

Se inscribirán setenta y cinco adultos entre las edades de 18 a 50 años con MDD definido por el DSM-5 o BDI/II, en un episodio depresivo, además de setenta y cinco controles sanos emparejados por edad y sexo. La inscripción en el estudio es voluntaria. Los participantes elegibles proporcionarán su consentimiento informado por escrito. Los participantes se inscribirán en la Unidad de Psicofarmacología de Trastornos del Estado de Ánimo para pacientes ambulatorios (MDPU), Red de Salud Universitaria (UHN), Universidad de Toronto.

El formulario de informe de caso de MDPU recopilará información sobre las variables del curso de la enfermedad del participante. Se permitirán los tratamientos farmacológicos convencionales para MDD y BD.

Los participantes serán excluidos si están recibiendo insulina y/o hipoglucemiantes orales; han sido diagnosticados con posible o probable enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o cualquier otra demencia; tiene antecedentes de trastorno neurológico o evidencia de enfermedad neurológica u otra enfermedad física que podría producir deterioro cognitivo; tiene un trastorno por uso de sustancias dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación o una prueba de toxicología inicial positiva; tiene una enfermedad médica general clínicamente inestable; está embarazada o amamantando; tienen contraindicaciones para la resonancia magnética.

La provisión continua de atención no depende de la inscripción y/o finalización del protocolo del estudio. Además, habrá comunicación continua con el proveedor de atención primaria del participante con respecto a su participación en este estudio.

Este es un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. La visita inicial implica el suministro de información detallada del estudio al paciente y la obtención del consentimiento informado por escrito del participante. El participante luego se reunirá con un miembro del equipo de investigación en una fecha posterior para una visita de selección. Este estudio requiere un total de 3 visitas: una visita de detección y dos visitas de resonancia magnética funcional.

Detección y evaluación inicial: los sujetos primero se reunirán con un psiquiatra del personal para una consulta clínica. Después de obtener el consentimiento y si se cumplen los criterios de inclusión, se administrará un cuestionario de comorbilidad médica para detectar condiciones médicas concurrentes y de por vida. Se registrarán las características demográficas del participante y los medicamentos actuales, así como los medicamentos psicotrópicos recibidos durante toda su vida. Los investigadores también evaluarán la ingesta dietética con el cuestionario breve de frecuencia de alimentos (SFFQ); tabaquismo, cuestionando el número de cigarrillos fumados por día, la edad en que declaró fumar y la fecha de abandono, si corresponde, para calcular un historial de tabaquismo por año; actividad física utilizando el Cuestionario Internacional de Actividad Física (IPAQ); y abuso de alcohol y/o sustancias con el Índice de gravedad de la adicción (ASI). Además, los investigadores evaluarán la demografía, el nivel socioeconómico, el historial médico y el historial psiquiátrico familiar; También se evaluará el historial de trauma infantil con el Cuestionario de Trauma Infantil (CTQ). También se les pedirá a los participantes que completen un cuestionario de detección de resonancia magnética para asegurarse de que no tengan contraindicaciones. Se llevarán a cabo las siguientes medidas autoinformadas: Cuestionario de Déficits Percibidos-Depresión (PDQ-D), Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS), Estrés vital de UCLA (Episódico), Escala de Soledad de DeJong Gierveld, Índice de Calidad del Sueño de Pittsburg (PSQI), Social y Escala de Evaluación del Funcionamiento Ocupacional (SOFAS). Los participantes deberán completar una prueba de detección de drogas en la orina. A las participantes femeninas se les pedirá que se hagan análisis de sangre para confirmar que no están embarazadas.

Evaluación fisiológica: antropométrica (es decir, IMC, relación cintura-cadera) y mediciones metabólicas (es decir, glucosa en ayunas, insulina en ayunas, hemoglobina glicosilada, lípidos y HOMA-IR) se completará en cada visita del estudio.

Evaluación del comportamiento: estas tareas son herramientas simples y fáciles de usar que brindan la oportunidad, cuando se usan junto con los cuestionarios más utilizados, de obtener conocimientos novedosos sobre los comportamientos de recompensa en los trastornos del estado de ánimo.

1. La principal medida de comportamiento será la toma de decisiones basada en el esfuerzo, evaluada mediante la Tarea de Esfuerzo-Gasto para Recompensas (EEfRT), que se realizará en un paradigma fMRI.
2. Las evaluaciones incluirán la escala de anhedonia validada Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHPS) y los cuestionarios sobre el estado de ánimo Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) y Young Mania Rating Scale (YMRS) durante cada visita del estudio.

Evaluación de circuitos neuronales: una herramienta prometedora para estudiar el efecto de la insulina en el SNC es la insulina intranasal, que se administra directamente en el cerebro, sin efectos relevantes sobre la glucosa periférica. Se ha demostrado que una sola dosis de insulina intranasal influye en la activación cerebral, aumentando la perfusión regional y la conectividad funcional entre el hipocampo y la CPF. La administración aguda de intranasal en diseños cruzados aleatorios, controlados con placebo se ha utilizado previamente para determinar las respuestas regionales a la insulina en el estado de reposo o durante las tareas.

Después de la selección y la evaluación inicial, los participantes recibirán una asignación cruzada de tratamiento de insulina o diluyente seguida de una resonancia magnética, con un período de lavado de 1 semana. Por lo tanto, los participantes recibirán un total de 2 resonancias magnéticas a lo largo del estudio, una después del primer tratamiento y otra después del segundo tratamiento. La submuestra se enriquecerá por la presencia de anhedonia autoinformada, utilizando una puntuación superior a 2 en el SHPS como punto de corte, que proporciona la mejor discriminación entre el nivel "normal" y "anormal" del tono hedónico. Esta submuestra también tendrá una representación equitativa de participantes con peso normal y obesos. Los procedimientos de imagen se realizarán en colaboración con el Centro de Adicciones y Salud Mental (CAMH). CAMH es el hospital docente de salud mental más grande de Canadá y uno de los principales centros de investigación del mundo en su campo. CAMH está totalmente afiliado a la Universidad de Toronto y es un centro colaborador de la Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud.

Para representar la actividad de la insulina dentro de regiones cerebrales preseleccionadas, los investigadores utilizarán un paradigma de provocación, que implica la administración de insulina intranasal exógena, basado en el trabajo publicado de otros grupos de investigación. La activación de las regiones del cerebro se evaluará durante el estado de reposo y el paradigma de recompensa basado en tareas (es decir, EEfRT), luego de una administración intranasal de 160 unidades de insulina intranasal o diluyente (la insulina y el placebo se prepararán como aerosoles nasales), en un diseño cruzado, aleatorizado, doble ciego. Se utilizará un enfoque de región de interés basado en hipótesis para investigar inicialmente el cuerpo estriado y la PFC medial (mPFC). La voluntad de hacer un esfuerzo por las recompensas se medirá con el EEfRT.

Se iniciarán procedimientos de imagen con un control de seguridad de glucosa y signos vitales cardiovasculares. Se administrará un aerosol de insulina/placebo por vía intranasal y, dentro de los 30 minutos, se realizará la medición de fMRI. Las muestras de sangre venosa, para la determinación de las concentraciones de glucosa e insulina en plasma, se obtendrán en el momento de la administración del aerosol de insulina/placebo e inmediatamente después de la exploración. Los 2 escaneos para cada individuo se adquirirán en el mismo escáner. Los sujetos serán escaneados utilizando un escáner 3.0-Tesla Signa HDx con una bobina receptora de matriz en fase de 8 canales (GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin) que consiste en una neuroimagen estructural y funcional, que comprende:

1. Escaneo anatómico de eco de gradiente estropeado rápido (IR-FSPGR) preparado con inversión-recuperación en 3-D ponderada en T1 de todo el cerebro con los siguientes parámetros: (TI/TR/TE = 450/8/3 ms, tamaño de matriz 256 × 256, campo de visión 22 × 22 cm, espesor de corte = 1 mm y ángulo de giro = 15°)
2. Imagen ecoplanar (EPI) BOLD ponderada en T2* de todo el cerebro durante el estado de reposo despierto con los siguientes parámetros: (TR/TE = 2000/30 ms, tamaño de vóxel de 3,5 x 3,5 x 3,5 mm, campo de visión de 24 x 24 cm, 39 rebanadas, grosor de rebanada 3,5 mm, tamaño de matriz 64x64, número de fotogramas = 405, ángulo de giro = 70°)),
3. Tres ejecuciones de la serie BOLD EPI ponderada en T2* de todo el cerebro durante el paradigma de recompensa basado en tareas con los mismos parámetros que en ii.