Studie k vyhodnocení účinku GRF6021 na pooperační zotavení po primární endoprotéze kyčle nebo kolena

Experimentální: GRF6021

Účastníci dostali 4 dávky GRF6021, 250 mililitrů (ml), intravenózní (IV) infuzi. První dávka byla podána den před operací, další dvě dávky v den operace, tj. do 4 hodin před zahájením operace (první řez), a poté po příjezdu na jednotku pooperační péče (do 5 hodin po prvním řezu ) a poslední dávka byla podána den po operaci.

Biologický: GRF6021

pro IV infuzi

Komparátor placeba: Placebo

Účastníci dostali 4 dávky GRF6021 odpovídající placebu, 250 ml, IV infuze. První dávka byla podána den před operací, další dvě dávky v den operace, tj. do 4 hodin před zahájením operace (první řez), a poté po příjezdu na jednotku pooperační péče (do 5 hodin po prvním řezu ) a poslední dávka byla podána den po operaci.

Jiný: Placebo

pro IV infuzi

Účinek GRF6021 na imunitní odpovědi na chirurgický zákrok, jak bylo stanoveno cytometrií podle doby letu (CyTOF) v den 2

CyTOF=multiplexní, vysoce obsahová technologie imunitního profilování, která poskytuje sledování cirkulujících imunitních buněk s vysokým rozlišením a odpověď na infuze GRF6021 při chirurgickém zotavení. Vzorky krve byly odebrány pro analýzu CyTOF a byly stimulovány sérií extracelulárních ligandů pro analýzu vyvolaných intracelulárních signalizačních odpovědí. Výsledky vysokorozměrných dat byly získány z CytOF a analyzovány pomocí algoritmu imunologické elastické sítě (iEN), penalizované regresní metody speciálně upravené pro analýzu vysoce korelovaných dat, protože eliminuje nadbytečné parametry při zachování vzájemně souvisejících parametrů. Nezpracovaná data získaná z každého vzorku byla vložena do klasifikačního modelu (algoritmus iEN), který generoval predikční hodnoty (uvedené níže) ukazující účinek studijní léčby na imunitní odpověď po operaci. Prediktivní hodnota 0 a 1 indikovala perfektní výsledky (tj. pozitivní odpověď na léčbu) pro placebo a GRF6021, v daném pořadí.

Účinek GRF6021 na imunitní odpovědi na chirurgický zákrok, jak bylo stanoveno pomocí cytometrie podle doby letu (CyTOF) v den 3

CyTOF=multiplexní, vysoce obsahová technologie imunitního profilování, která poskytuje sledování cirkulujících imunitních buněk s vysokým rozlišením a odpověď na infuze GRF6021 při chirurgickém zotavení. Vzorky krve byly odebrány pro analýzu CyTOF a byly stimulovány sérií extracelulárních ligandů pro analýzu vyvolaných intracelulárních signalizačních odpovědí. Výsledky vysokorozměrných dat byly získány z CytOF a analyzovány pomocí algoritmu imunologické elastické sítě (iEN), penalizované regresní metody speciálně upravené pro analýzu vysoce korelovaných dat, protože eliminuje nadbytečné parametry při zachování vzájemně souvisejících parametrů. Nezpracovaná data získaná z každého vzorku byla vložena do klasifikačního modelu (algoritmus iEN), který generoval predikční hodnoty (uvedené níže) ukazující účinek studijní léčby na imunitní odpověď po operaci. Prediktivní hodnota 0 a 1 indikovala perfektní výsledky (tj. pozitivní odpověď na léčbu) pro placebo a GRF6021, v daném pořadí.

Změna funkčního stavu pomocí nositelného zařízení ActiGraph poskytující měření fyzické aktivity/funkce a spánku

Při screeningu bylo účastníkům poskytnuto nositelné zařízení ActiGraph a přibližně -7 až -3 dny před operací byli instruováni, aby toto zařízení nosili. Nositelné zařízení ActiGraph bylo použito k monitorování fyzické aktivity, mobility a spánku účastníků. Funkční stav včetně srdeční frekvence a doby spánku byl shromažďován během období studie s výjimkou perioperačních časů, kdy byl odstraněn kvůli operaci. Vysokorozměrná data ActiGraph byla analyzována pomocí standardního algoritmu EN, který využívá penalizovanou regresní metodu speciálně upravenou pro analýzu vysoce korelovaných dat, protože eliminuje nadbytečné parametry při zachování vzájemně souvisejících parametrů. Nezpracovaná data získaná za celé období pozorování byla vložena do klasifikačního modelu (algoritmus iEN), který generoval predikční hodnoty (uvedené níže) pro změny funkčního stavu. Predikční hodnota 1 & 2 indikovala dokonalé výsledky (tj. pozitivní odpověď na léčbu) pro skupiny GRF6021 a placebo.

Účinky GRF6021 na plazmovou proteomiku

Odebrané vzorky krve byly analyzovány pomocí platformy Somalogic SomaScan, která poskytuje široký přehled proteomických změn měřením přibližně 7 000 proteinů. Využívá vysoce multiplexovanou a vysoce výkonnou proteomickou technologii založenou na aptamerech a detekci založenou na mikročipu na bázi deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Poskytuje hodnoty koncentračních domén jako relativní fluorescenční jednotky (RFU). Proteomická vysokorozměrná data byla analyzována pomocí standardního EN algoritmu, který využívá penalizovanou regresní metodu speciálně upravenou pro analýzu vysoce korelovaných dat, protože eliminuje nadbytečné parametry při zachování vzájemně souvisejících parametrů. Nezpracovaná data získaná z každého vzorku byla vložena do klasifikačního modelu (algoritmus iEN), který generoval predikční hodnoty pro proteomiku, které jsou uvedeny v tabulce dat. Prediktivní hodnota 1 a 2 indikovala perfektní výsledky (tj. pozitivní odpověď na léčbu) pro skupinu GRF6021 a placebo.

Počet účastníků se změnou od výchozí hodnoty v deliriu, jak byl hodnocen pomocí 3minutového diagnostického rozhovoru pro metodu hodnocení zmatenosti (3minutový diagnostický rozhovor pro zmatení [3D-CAM])

3D-CAM je nástroj pro krátké slovní hodnocení používaný k testování účastníků na delirium. Každá položka v nástroji přímo informuje o jedné ze 4 funkcí CAM včetně akutního nástupu změny duševního stavu nebo kolísavého průběhu kognice, nepozornosti, dezorganizovaného myšlení a změněné úrovně vědomí. U všech položek v hodnocení účastníci odpověděli jako „nesprávné“, „správné“, „ne“ nebo „ano“. Algoritmus CAM je považován za pozitivní, pokud jsou přítomny následující rysy: Rys ​​1) Akutní nástup nebo kolísavý průběh a Rys 2) Nepozornost a buď Rys 3) Dezorganizované myšlení nebo Rys 4) Změněná úroveň vědomí. Zde je uveden počet účastníků ve výchozím stavu a po výchozím stavu s deliriem „přítomným“ nebo „nepřítomným“. Výchozí hodnota byla definována jako měření před infuzí dne 1.

Doba do 50% obnovy výchozí hodnoty na stupnici zotavení po chirurgickém zákroku (SRS)

SRS je citlivý a jednoduchý nástroj pro hodnocení funkčního zotavení po velké operaci a skládá se ze 13 položek. Dopady na denní aktivity jsou hodnoceny od 1 (vůbec ne) do 5/6 (po celou dobu). Prvních 8 položek bylo hodnoceno od 1 do 6. Zbytek byl hodnocen od 1 do 5. SRS skóre bylo získáno obrácením odpovědí (např. 1=6, 2=5, 3=4, 4=3, 5=2 a 6= 1) až 5 negativně uvedených položek (položky 2, 4, 5, 6 a 7) a poté sečtení všech položek škály pro jednotlivce ve výchozím stavu a každý plánovaný časový bod po výchozím stavu. Rozsah celkového skóre SRS=13-63, kde vyšší skóre indikovalo lepší zotavení. Pro pooperační návštěvy byly odpovědi „nepoužije se“ kódovány do stejné kategorie jako afirmace „vůbec ne“. Pro všechny ostatní časové body byly odpovědi „nepoužije se“ kódovány jako chybějící údaje. KM odhad přežití měl být použit pro shrnutí času (ve dnech) od data randomizace do 50% obnovení výchozí hodnoty u SRS podle léčené skupiny. Výchozí stav = Den -7 až -3 měření před infuzí.

Srovnání léčby na konci studie (EOS) podle indexu osteoartrózy na univerzitách v západním Ontariu a McMaster (WOMAC)

WOMAC je široce používané sebehodnocení symptomů a funkce dolních končetin. Verze WOMAC Likert Scale používala 11bodovou stupnici zakotvenou ve formulaci „žádná bolest“ a „extrémní bolest“ pro bolest a „žádné potíže“ a „extrémní potíže“ pro fyzické funkce. Bylo 5 otázek na bolest a 17 otázek na fyzické funkce (celkem 22 otázek). Skóre (maximálně 10) pro každou otázku WOMAC bylo pro jednotlivce sečteno na konci studie. Vypočítané skóre bylo použito pro shrnutí skóre WOMAC podle léčebné skupiny. Pro toto výsledné měření byla pro analýzu dat použita plná škála skóre WOMAC 0-220. Vyšší skóre na WOMAC ukazuje na horší bolest a fyzické funkční omezení.

Čas ke skóre < 12/40 v podskupině otázek z WOMAC, subškály bolesti

WOMAC je široce používané sebehodnocení symptomů a funkce dolních končetin. Verze WOMAC Likert Scale používá 11bodovou stupnici ukotvenou slovy „žádná bolest“ (skóre=0) a „extrémní bolest“ (skóre=10) pro subškálu bolesti. Subškála bolesti se skládá ze 4 položek. Celkové skóre se pohybuje od 0 (nejlepší) do 40 (horší). Vyšší skóre na WOMAC značí horší bolest. Kaplan Meierův (KM) odhad přežití byl použit ke shrnutí času (ve dnech) od data randomizace do dne, kdy měl účastník chybějící skóre < 12. K vytvoření Kaplan-Meierova času byla použita pravá cenzura -odhady k události.

Čas ke skóre < 18/60 v podmnožině otázek z WOMAC, podškály fyzikálních funkcí

WOMAC je široce používaný self-report měření symptomů a funkce dolních končetin. Verze WOMAC Likert Scale používá 11bodovou stupnici ukotvenou slovy „žádná obtížnost“ (skóre=0) a „extrémní obtížnost“ (skóre=10) pro subškálu fyzických funkcí. Subškála fyzikální funkce se skládá ze 6 položek. Celkové skóre se pohybuje od 0 (nejlepší) do 60 (horší). Vyšší skóre na WOMAC značí více funkčních omezení. Kaplan Meierův (KM) odhad přežití byl použit ke shrnutí času (ve dnech) od data randomizace do dne, kdy účastník měl chybějící skóre < 18. K vytvoření Kaplan-Meierova času- odhady k události.

Změna skóre duševního zdraví od výchozí hodnoty v krátkém formuláři-36 (SF-36)

SF-36 určuje celkovou kvalitu života účastníků hodnocením 1) omezení fyzického fungování v důsledku zdravotních problémů; 2) omezení v obvyklé roli kvůli fyzickým zdravotním problémům; 3) tělesná bolest; 4) obecné vnímání zdraví; 5) vitalita; 6) omezení v sociálním fungování kvůli fyzickým nebo emocionálním problémům; 7) omezení v obvyklé roli kvůli emocionálním problémům; a 8) obecné duševní zdraví. Položky 5-8 primárně přispívají ke skóre souhrnu duševních složek (MCS) SF-36. MCS se pohybuje od 0 (nejhorší) do 100 (nejlepší) a vyšší skóre znamená lepší duševní stav. Pozitivní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení. Výchozí hodnota byla definována jako den -7 až -3 před operací.

Změna skóre fyzického zdraví od výchozí hodnoty v SF-36

SF-36 určuje celkovou kvalitu života účastníků hodnocením 1) omezení fyzického fungování v důsledku zdravotních problémů; 2) omezení v obvyklé roli kvůli fyzickým zdravotním problémům; 3) tělesná bolest; 4) obecné vnímání zdraví; 5) vitalita; 6) omezení v sociálním fungování kvůli fyzickým nebo emocionálním problémům; 7) omezení v obvyklé roli kvůli emocionálním problémům; a 8) obecné duševní zdraví. Položky 1-4 primárně přispívají ke skóre fyzikálních složek (PCS) SF-36. PCS se pohybuje od 0 (nejhorší) do 100 (nejlepší) a vyšší skóre znamená lepší fyzickou kondici. Pozitivní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení. Výchozí hodnota byla definována jako den -7 až -3 před operací.

Změna od základní hodnoty v Beckově inventáři deprese-II (BDI-II)

BDI-II je dotazník o 21 položkách používaný k hodnocení deprese. Většina položek je hodnocena na 4bodové škále od 0 do 3 a několik položek je hodnoceno na 7bodové škále. Skóre jednotlivých položek se sčítají, abyste získali celkové skóre BDI-II od 0 do 63. Čím vyšší je celkové skóre, tím závažnější je deprese, a čím nižší je celkové skóre, tím méně závažná je deprese. Negativní změna oproti výchozí hodnotě naznačovala zlepšení. Výchozí hodnota byla definována jako den -7 až -3 před operací.

Počet účastníků s konzumací opioidních analgetik během pobytu v nemocnici a po propuštění do konce studie

Čas k vybití

Kaplan-Meierův (KM) odhad přežití byl použit pro shrnutí času (ve dnech) od data randomizace do propuštění z nemocnice podle léčebných skupin pomocí mediánových a interkvartilových rozmezí: Q1 (25. percentil) a Q3 (75. percentil ).

Perioperační výsledek: Doba trvání operace

Zde je uvedena doba (v hodinách), po kterou účastník podstoupil operaci, tj. primární endoprotézu kyčle nebo kolena.

Perioperační výsledek: Doba, po kterou byli účastníci v anestezii

Doba (v hodinách), po kterou byl účastník v anestezii, je uvedena zde.

Perioperační výsledek: Délka pobytu na jednotce poanesteziologické péče (PACU)

Doba (v hodinách), po kterou účastníci pobývali na PACU, je uvedena zde.

Perioperační výsledek: Počet účastníků v každé 5 třídě Americké společnosti anesteziologů (ASA)

Třída ASA se pohybuje od ASA I - ASA VI. Vyšší třída ASA s dalšími faktory (typ operace, křehkost a dekondice) pomáhá předpovídat vyšší perioperační riziko. Normální zdraví účastníci jsou zařazeni do kategorie ASA I, zatímco účastníci s mírným systematickým onemocněním a závažným systematickým onemocněním jsou klasifikováni jako ASA II a ASA III. Pokud mají účastníci závažné systematické onemocnění, které je neustálou hrozbou pro jejich život, jsou hodnoceni jako ASA IV. Umírající účastník, u kterého se neočekává, že přežije bez operace, je klasifikován jako ASA V. ASA VI zahrnuje účastníky, kteří jsou prohlášeni za mozkově mrtvé a jejichž orgány jsou odebírány pro účely dárce.

Perioperační výsledek: Odhadovaná krevní ztráta

Počet účastníků, kterým byly podávány intraoperační tekutiny

Podané intraoperační tekutiny byly shrnuty podle termínů 3. úrovně lékového slovníku WHO (WHO-DD) verze 2018 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) a standardizovaných názvů léků.

Počet účastníků, kterým byly podány intraoperační krevní produkty

Podané intraoperační krevní produkty byly shrnuty podle termínů WHO-DD verze 2018 ATC úrovně 3 a standardizovaných názvů léků.

Počet účastníků, kteří dostali intraoperační anestezii

Podaná intraoperační anestezie byla shrnuta pomocí termínů WHO-DD verze 2018 ATC úrovně 3 a standardizovaných názvů léků.

Počet účastníků, kteří dostávali intraoperační opioidy

Počet účastníků s intraoperačně podanými opioidy byl shrnut podle termínů WHO-DD verze 2018 ATC úrovně 3 a standardizovaných názvů léků.

Počet účastníků s abnormálními laboratorními hodnotami chemie krve

Zde jsou uvedeni účastníci s abnormálními chemickými hodnotami podle hodnocení zkoušejícího. Označené referenční rozmezí jsou následující: vápník <1,12 nebo > 1,47 milimolů na litr (mmol/l) a sodík < 130 nebo > 150 mmol/l.

Počet účastníků s abnormálními laboratorními hematologickými hodnotami

Zde jsou uvedeni účastníci s abnormálními hematologickými hodnotami hodnocenými zkoušejícím. Hematologické abnormality byly pozorovány pouze 3. den. Označené referenční rozmezí je následující: hematokrit < 30 nebo > 58 %, hemoglobin < 10 nebo > 20 gramů na decilitr (g/dl) a lymfocyty/leukocyty < 10 nebo > 60 %.

Počet účastníků s abnormálními hodnotami laboratorní koagulace

Zde jsou uvedeni účastníci s abnormálními hodnotami koagulace podle hodnocení zkoušejícího. Označené referenční rozmezí jsou následující: protrombinový mezinárodní normalizovaný poměr > 1,3, protrombinový čas > 20 sekund a aktivovaný parciální tromboplastinový čas > 45 sekund.

Počet účastníků s abnormálními hodnotami laboratorní analýzy moči

Zde jsou uvedeni účastníci s abnormálními hodnotami analýzy moči podle hodnocení zkoušejícího. Normalizované hodnoty odhadované glomerulární filtrace (eGFR) byly (ml/min/povrch (SA)) < 55.

Počet účastníků s abnormálními vitálními funkcemi: Měření krevního tlaku

Zde jsou uvedeni účastníci s abnormálním měřením krevního tlaku podle hodnocení zkoušejícího. Při hodnocení abnormálního měření krevního tlaku byly uvažovány následující parametry: systolický krevní tlak >180 milimetrů rtuti (mmHg); systolický krevní tlak > 200 mmHg; diastolický krevní tlak < 50 mmHg.

Změna od základní hodnoty v parametru elektrokardiogramu (EKG): srdeční frekvence

K získání srdeční frekvence mělo být provedeno 12svodové EKG. Výchozí hodnota byla definována jako měření před infuzí dne 1.

Změna od základní hodnoty v parametrech EKG: QT interval a QT interval korigovaný pomocí Fridericia Formula (QTcF)

12svodové EKG bylo provedeno poté, co účastník tiše odpočíval alespoň 5 minut v poloze na zádech nebo vsedě. Parametry vyhodnocené ze záznamu EKG účastníka zahrnovaly QT interval a QTc (korigované). Korigované QTc intervaly byly vypočteny pomocí Fridericiova korekčního vzorce. Výchozí hodnota byla definována jako měření před infuzí dne 1.