Uno studio per valutare l'effetto di GRF6021 sul recupero postoperatorio dopo l'artroplastica primaria dell'anca o del ginocchio

Sperimentale: GRF6021

I partecipanti hanno ricevuto 4 dosi di GRF6021, 250 millilitri (ml), infusione endovenosa (IV). La prima dose è stata somministrata il giorno prima dell'intervento, le due dosi successive il giorno dell'intervento, cioè entro 4 ore prima dell'inizio dell'intervento (prima incisione), e poi all'arrivo nell'unità di terapia postoperatoria (entro 5 ore dopo la prima incisione). ) e l'ultima dose è stata somministrata il giorno successivo all'intervento.

Biologico: GRF6021

per infusione endovenosa

Comparatore placebo: Placebo

I partecipanti hanno ricevuto 4 dosi di GRF6021 corrispondente al placebo, 250 ml, infusione endovenosa. La prima dose è stata somministrata il giorno prima dell'intervento, le due dosi successive il giorno dell'intervento, cioè entro 4 ore prima dell'inizio dell'intervento (prima incisione), e poi all'arrivo nell'unità di terapia postoperatoria (entro 5 ore dopo la prima incisione). ) e l'ultima dose è stata somministrata il giorno successivo all'intervento.

Altro: Placebo

per infusione endovenosa

Effetto di GRF6021 sulle risposte immunitarie alla chirurgia come determinato dalla citometria in base al tempo di volo (CyTOF) al giorno 2

CyTOF=tecnologia di profilazione immunitaria multiplexata e ad alto contenuto, che fornisce sorveglianza ad alta risoluzione delle cellule immunitarie circolanti e risposta alle infusioni di GRF6021 durante il recupero chirurgico. I campioni di sangue sono stati raccolti per l'analisi CyTOF e sono stati stimolati con una serie di ligandi extracellulari per analizzare le risposte di segnalazione intracellulare evocate. I risultati dei dati ad alta dimensione sono stati ottenuti da CytOF e analizzati utilizzando l'algoritmo della rete elastica immunologica (iEN), un metodo di regressione penalizzato particolarmente adatto per l'analisi di dati altamente correlati, poiché elimina i parametri ridondanti pur mantenendo i parametri correlati. I dati grezzi ottenuti da ciascun campione sono stati inseriti nel modello di classificazione (algoritmo iEN) che ha generato valori di previsione (presentati di seguito) che mostrano l'effetto del trattamento in studio sulla risposta immunitaria post-operatoria. Un valore di previsione pari a 0 e 1 indicava risultati perfetti (ovvero risposta positiva al trattamento) rispettivamente per i bracci placebo e GRF6021.

Effetto di GRF6021 sulle risposte immunitarie alla chirurgia come determinato dalla citometria in base al tempo di volo (CyTOF) al giorno 3

CyTOF=tecnologia di profilazione immunitaria multiplexata e ad alto contenuto, che fornisce sorveglianza ad alta risoluzione delle cellule immunitarie circolanti e risposta alle infusioni di GRF6021 durante il recupero chirurgico. I campioni di sangue sono stati raccolti per l'analisi CyTOF e sono stati stimolati con una serie di ligandi extracellulari per analizzare le risposte di segnalazione intracellulare evocate. I risultati dei dati ad alta dimensione sono stati ottenuti da CytOF e analizzati utilizzando l'algoritmo della rete elastica immunologica (iEN), un metodo di regressione penalizzato particolarmente adatto per l'analisi di dati altamente correlati, poiché elimina i parametri ridondanti pur mantenendo i parametri correlati. I dati grezzi ottenuti da ciascun campione sono stati inseriti nel modello di classificazione (algoritmo iEN) che ha generato valori di previsione (presentati di seguito) che mostrano l'effetto del trattamento in studio sulla risposta immunitaria post-operatoria. Un valore di previsione pari a 0 e 1 indicava risultati perfetti (ovvero risposta positiva al trattamento) rispettivamente per i bracci placebo e GRF6021.

Modifica dello stato funzionale utilizzando il dispositivo indossabile ActiGraph che fornisce misurazioni dell'attività fisica/funzione e del sonno

Durante lo screening, ai partecipanti è stato fornito un dispositivo indossabile ActiGraph e circa -7-3 giorni prima dell'intervento è stato chiesto loro di indossare il dispositivo. Il dispositivo indossabile ActiGraph è stato utilizzato per monitorare l'attività fisica, la mobilità e il sonno dei partecipanti. Durante il periodo di studio sono stati raccolti lo stato funzionale, inclusa la frequenza cardiaca e il tempo di sonno, ad eccezione dei tempi perioperatori in cui è stato rimosso per un intervento chirurgico. I dati ad alta dimensione ActiGraph sono stati analizzati utilizzando un algoritmo EN standard che utilizza un metodo di regressione penalizzato particolarmente adatto all'analisi di dati altamente correlati, poiché elimina i parametri ridondanti pur mantenendo i parametri correlati. I dati grezzi ottenuti durante l'intero periodo di osservazione sono stati inseriti in un modello di classificazione (algoritmo iEN) che ha generato valori di previsione (presentati di seguito) per i cambiamenti dello stato funzionale. Un valore di previsione di 1 e 2 indicava risultati perfetti (ovvero risposta positiva al trattamento) rispettivamente per i gruppi GRF6021 e placebo.

Effetti di GRF6021 sulla proteomica del plasma

I campioni di sangue raccolti sono stati analizzati utilizzando la piattaforma Somalogic SomaScan che fornisce un'ampia panoramica dei cambiamenti proteomici misurando circa 7.000 proteine. Utilizza una tecnologia proteomica basata su aptameri altamente multiplexata e ad alta produttività e un rilevamento basato su microarray di acido desossiribonucleico (DNA). Fornisce i valori del dominio di concentrazione come unità di fluorescenza relativa (RFU). I dati ad alta dimensione della proteomica sono stati analizzati utilizzando un algoritmo EN standard che utilizza un metodo di regressione penalizzato particolarmente adatto all'analisi di dati altamente correlati, poiché elimina i parametri ridondanti pur mantenendo i parametri correlati. I dati grezzi ottenuti da ciascun campione sono stati inseriti in un modello di classificazione (algoritmo iEN) che ha generato valori di previsione per la proteomica presentati nella tabella dei dati. Un valore di previsione di 1 e 2 indicava risultati perfetti (ovvero risposta positiva al trattamento) rispettivamente per il gruppo GRF6021 e per il gruppo placebo.

Numero di partecipanti con cambiamento rispetto al basale nel delirio valutato utilizzando il metodo di valutazione dell'intervista diagnostica di 3 minuti per la confusione (intervista diagnostica di 3 minuti per la confusione [3D-CAM])

La 3D-CAM è un breve strumento di valutazione verbale utilizzato per testare i partecipanti per il delirio. Ogni elemento nello strumento informa direttamente una delle 4 caratteristiche CAM, tra cui l'esordio acuto del cambiamento dello stato mentale o il corso fluttuante della cognizione, la disattenzione, il pensiero disorganizzato e il livello alterato di coscienza. Per tutti gli elementi della valutazione, i partecipanti hanno risposto "sbagliato", "corretto", "no" o "sì". L'algoritmo CAM è considerato positivo se sono presenti le seguenti caratteristiche: Caratteristica 1) Esordio acuto o decorso fluttuante e Caratteristica 2) Disattenzione e Caratteristica 3) Pensiero disorganizzato o Caratteristica 4) Livello di coscienza alterato. Qui è riportato il numero di partecipanti al basale e post-basale con delirio "presente" o "non presente". Il basale è stato definito come misurazione pre-infusione al giorno 1.

Tempo per il recupero del 50% del valore basale sulla scala di recupero chirurgico (SRS)

La SRS è uno strumento sensibile e semplice per la valutazione del recupero funzionale dopo un intervento chirurgico importante ed è composto da 13 elementi. Gli impatti sulle attività quotidiane vengono valutati da 1 (per niente) a 5/6 (sempre). Ai primi 8 item è stato assegnato un punteggio da 1 a 6. Al resto è stato assegnato un punteggio da 1 a 5. I punteggi SRS sono stati ottenuti invertendo le risposte (ad esempio, 1=6, 2=5, 3=4, 4=3, 5=2 e 6= 1) fino a 5 item espressi in modo negativo (item 2, 4, 5, 6 e 7) e poi sommando tutti gli item della scala per un individuo al basale e ogni punto temporale post-basale programmato. Intervallo del punteggio totale SRS = 13-63 dove il punteggio più alto indicava un recupero migliore. Per le visite postoperatorie le risposte “non applicabile” sono state codificate nella stessa categoria delle affermazioni “per niente”. Per tutti gli altri punti temporali le risposte "non applicabili" sono state codificate come dati mancanti. La stima KM della sopravvivenza doveva essere utilizzata per riassumere il tempo (in giorni) dalla data di randomizzazione al recupero del 50% del valore basale in SRS per gruppo di trattamento. Basale = misurazione pre-infusione dal giorno -7 al giorno -3.

Confronto del trattamento di fine studio (EOS) tra l'indice dell'osteoartrosi delle università dell'Ontario Occidentale e McMaster (WOMAC)

Il WOMAC è una misura di autovalutazione ampiamente utilizzata dei sintomi e della funzionalità degli arti inferiori. La versione della scala WOMAC Likert utilizzava una scala a 11 punti ancorata alla dicitura "nessun dolore" e "dolore estremo" per il dolore e "nessuna difficoltà" e "estrema difficoltà" per la funzione fisica. C'erano 5 domande sul dolore e 17 domande sulla funzione fisica (totale 22 domande). I punteggi (massimo 10) per ciascuna domanda del WOMAC sono stati sommati per un individuo alla fine dello studio. I punteggi calcolati sono stati utilizzati per riassumere il punteggio WOMAC per gruppo di trattamento. Per questa misura di risultato, per l'analisi dei dati è stata utilizzata una scala WOMAC completa da 0 a 220 punti. Punteggi più alti sul WOMAC indicano dolore peggiore e limitazioni funzionali fisiche.

Tempo per ottenere un punteggio < 12/40 in un sottoinsieme di domande della sottoscala del dolore WOMAC

Il WOMAC è una misura di autovalutazione ampiamente utilizzata dei sintomi e della funzionalità degli arti inferiori. La versione della scala WOMAC Likert utilizza una scala a 11 punti ancorata alla dicitura "nessun dolore" (punteggio = 0) e "dolore estremo" (punteggio = 10) per la sottoscala del dolore. La sottoscala del dolore è composta da 4 item. Il punteggio totale varia da 0 (migliore) a 40 (peggiore). Punteggi più alti sul WOMAC indicano un dolore peggiore. La stima di sopravvivenza di Kaplan Meier (KM) è stata utilizzata per riassumere il tempo (in giorni) dalla data di randomizzazione al giorno in cui il partecipante aveva un punteggio non mancante < 12. Per produrre il tempo di Kaplan-Meier è stata utilizzata la censura a destra stime-to-evento.

Tempo per ottenere un punteggio < 18/60 in un sottoinsieme di domande della sottoscala WOMAC, Physical Function

WOMAC è una misura di autovalutazione ampiamente utilizzata dei sintomi e della funzione degli arti inferiori. La versione WOMAC Likert Scale utilizza una scala a 11 punti ancorata alla dicitura "nessuna difficoltà" (punteggio = 0) e "estrema difficoltà" (punteggio = 10) per la sottoscala delle funzioni fisiche. La sottoscala delle funzioni fisiche è composta da 6 item. Il punteggio totale varia da 0 (migliore) a 60 (peggiore). Punteggi più alti sul WOMAC indicano maggiori limitazioni funzionali. La stima della sopravvivenza di Kaplan Meier (KM) è stata utilizzata per riassumere il tempo (in giorni) dalla data di randomizzazione al giorno in cui il partecipante aveva un punteggio non mancante < 18. È stata utilizzata la censura destra per produrre il tempo di Kaplan-Meier stime per evento.

Variazione rispetto al basale del punteggio di salute mentale nella forma breve-36 (SF-36)

L'SF-36 determina la qualità complessiva della vita dei partecipanti valutando 1) limitazioni nel funzionamento fisico dovute a problemi di salute; 2) limitazioni nel ruolo abituale a causa di problemi di salute fisica; 3) dolore fisico; 4) percezioni generali sulla salute; 5) vitalità; 6) limitazioni nel funzionamento sociale a causa di problemi fisici o emotivi; 7) limitazioni nel ruolo abituale dovute a problemi emotivi; e 8) salute mentale generale. Gli item 5-8 contribuiscono principalmente al punteggio di riepilogo della componente mentale (MCS) dell'SF-36. L'MCS varia da 0 (peggiore) a 100 (migliore) e un punteggio più alto indica un migliore stato di salute mentale. Una variazione positiva rispetto al basale indica un miglioramento. Il basale è stato definito come il giorno da -7 a -3 prima dell'intervento chirurgico.

Variazione rispetto al basale del punteggio di salute fisica nell'SF-36

L'SF-36 determina la qualità complessiva della vita dei partecipanti valutando 1) limitazioni nel funzionamento fisico dovute a problemi di salute; 2) limitazioni nel ruolo abituale a causa di problemi di salute fisica; 3) dolore fisico; 4) percezioni generali sulla salute; 5) vitalità; 6) limitazioni nel funzionamento sociale a causa di problemi fisici o emotivi; 7) limitazioni nel ruolo abituale dovute a problemi emotivi; e 8) salute mentale generale. Gli elementi da 1 a 4 contribuiscono principalmente al punteggio Physical Component Summary (PCS) dell'SF-36. Il PCS varia da 0 (peggiore) a 100 (migliore) e un punteggio più alto indica una migliore condizione fisica. Una variazione positiva rispetto al basale indica un miglioramento. Il basale è stato definito come il giorno da -7 a -3 prima dell'intervento chirurgico.

Variazione rispetto al basale nel Beck Depression Inventory-II (BDI-II)

Il BDI-II è un questionario di 21 voci utilizzato per valutare la depressione. La maggior parte degli item sono valutati su una scala a 4 punti da 0 a 3, mentre alcuni item sono valutati su una scala a 7 punti. I punteggi dei singoli elementi vengono sommati per ottenere un punteggio BDI-II totale compreso tra 0 e 63. Più alto è il punteggio totale, più grave è la depressione, mentre più basso è il punteggio totale, meno grave è la depressione. Una variazione negativa rispetto al basale indicava un miglioramento. Il basale è stato definito come il giorno da -7 a -3 prima dell'intervento chirurgico.

Numero di partecipanti con consumo di analgesici oppioidi durante la degenza ospedaliera e dopo la dimissione fino alla fine dello studio

È ora di dimettersi

La stima di sopravvivenza di Kaplan-Meier (KM) è stata utilizzata per riassumere il tempo (in giorni) dalla data di randomizzazione alla dimissione dall'ospedale per gruppo di trattamento, utilizzando intervalli mediani e inter quartili: Q1 (25° percentile) e Q3 (75° percentile ).

Esito perioperatorio: durata dell'intervento

Qui viene riportata la durata (in ore) per la quale un partecipante è stato sottoposto a intervento chirurgico, ovvero ad artroplastica primaria dell'anca o del ginocchio.

Esito perioperatorio: durata per la quale i partecipanti erano sotto anestesia

Qui viene riportata la durata (in ore) per la quale un partecipante è stato sotto anestesia.

Esito perioperatorio: durata della degenza nell'unità di cura post-anestesia (PACU)

Qui è riportata la durata (in ore) della permanenza dei partecipanti al PACU.

Esito perioperatorio: numero di partecipanti in ciascuna delle 5 classi dell'American Society of Anesthesiologists (ASA)

La classe ASA varia da ASA I - ASA VI. Una classe ASA più elevata insieme ad altri fattori (tipo di intervento chirurgico, fragilità e decondizionamento) aiutano a prevedere un rischio perioperatorio maggiore. I partecipanti sani normali sono classificati come ASA I, mentre i partecipanti con malattia sistematica lieve e malattia sistematica grave sono classificati rispettivamente come ASA II e ASA III. Se i partecipanti hanno una grave malattia sistematica che rappresenta una minaccia costante per la loro vita, vengono classificati come ASA IV. Un partecipante moribondo che non dovrebbe sopravvivere senza l'operazione è classificato come ASA V. ASA VI include partecipanti dichiarati cerebralmente morti e i cui organi vengono prelevati a scopo di donazione.

Esito perioperatorio: perdita di sangue stimata

Numero di partecipanti a cui sono stati somministrati fluidi intraoperatori

I fluidi intraoperatori somministrati sono stati riepilogati dai termini di livello 3 del WHO Drug Dictionary (WHO-DD) versione 2018 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) e dai nomi dei farmaci standardizzati.

Numero di partecipanti a cui sono stati somministrati prodotti sanguigni intraoperatori

Gli emoderivati ​​intraoperatori somministrati sono stati riepilogati secondo i termini ATC di livello 3 della versione 2018 dell'OMS e i nomi dei farmaci standardizzati.

Numero di partecipanti che hanno ricevuto l'anestesia intraoperatoria

L'anestesia intraoperatoria somministrata è stata riepilogata utilizzando i termini ATC di livello 3 della versione 2018 dell'OMS e i nomi dei farmaci standardizzati.

Numero di partecipanti che hanno ricevuto oppioidi intraoperatori

Il numero di partecipanti ai quali sono stati somministrati oppioidi intraoperatori è stato riepilogato dai termini ATC di livello 3 della versione 2018 dell’OMS e dai nomi dei farmaci standardizzati.

Numero di partecipanti con valori ematochimici di laboratorio anormali

I partecipanti con valori chimici anormali valutati dallo sperimentatore sono riportati qui. Gli intervalli di riferimento contrassegnati sono i seguenti: calcio <1,12 o > 1,47 millimoli per litro (mmol/L) e sodio < 130 o > 150 mmol/L.

Numero di partecipanti con valori ematologici di laboratorio anormali

I partecipanti con valori ematologici anormali valutati dallo sperimentatore sono riportati qui. Anomalie ematologiche sono state osservate solo al giorno 3. Gli intervalli di riferimento marcati sono i seguenti: ematocrito < 30 o > 58%, emoglobina < 10 o > 20 grammi per decilitro (g/dL) e linfociti/leucociti < 10 o > 60%.

Numero di partecipanti con valori di coagulazione di laboratorio anormali

I partecipanti con valori di coagulazione anormali valutati dallo sperimentatore sono riportati qui. Gli intervalli di riferimento contrassegnati sono i seguenti: rapporto internazionale normalizzato di protrombina > 1,3, tempo di protrombina > 20 secondi e tempo di tromboplastina parziale attivata > 45 secondi.

Numero di partecipanti con valori anormali delle analisi delle urine di laboratorio

I partecipanti con valori anormali delle analisi delle urine valutati dallo sperimentatore sono riportati qui. I valori stimati normalizzati della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) erano (mL/min/area superficiale (SA)) < 55.

Numero di partecipanti con segni vitali anormali: misurazioni della pressione sanguigna

I partecipanti con misurazioni anomale della pressione sanguigna valutate dallo sperimentatore sono riportati qui. Nella valutazione delle misurazioni anomale della pressione arteriosa sono stati considerati i seguenti parametri: pressione arteriosa sistolica >180 millimetri di mercurio (mmHg); pressione arteriosa sistolica > 200 mmHg; pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg.

Variazione rispetto al basale nel parametro dell'elettrocardiogramma (ECG): frequenza cardiaca

Per ottenere la frequenza cardiaca è stato necessario eseguire un ECG a 12 derivazioni. Il basale è stato definito come misurazione pre-infusione al giorno 1.

Variazione rispetto al basale dei parametri ECG: intervallo QT e intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF)

È stato eseguito un ECG a 12 derivazioni dopo che il partecipante aveva riposato tranquillamente per almeno 5 minuti in posizione supina o seduta. I parametri valutati dal tracciato ECG del partecipante includevano l'intervallo QT e il QTc (corretto). Gli intervalli QTc corretti sono stati calcolati utilizzando la formula di correzione di Fridericia. Il basale è stato definito come misurazione pre-infusione al giorno 1.