Tutkimus GRF6021:n vaikutuksen arvioimiseksi leikkauksen jälkeiseen toipumiseen ensisijaisen lonkan tai polven artroplastian jälkeen

Kokeellinen: GRF6021

Osallistujat saivat 4 annosta GRF6021:tä, 250 millilitraa (ml), suonensisäisenä (IV) infuusiona. Ensimmäinen annos annettiin leikkausta edeltävänä päivänä, kaksi seuraavaa annosta leikkauspäivänä eli 4 tunnin sisällä ennen leikkauksen alkua (ensimmäinen viilto) ja sitten saapumisen jälkeen leikkauksen jälkeiseen hoitoyksikköön (5 tunnin sisällä ensimmäisestä viillosta). ) ja viimeinen annos annettiin leikkauksen jälkeisenä päivänä.

Biologinen: GRF6021

IV-infuusiota varten

Placebo Comparator: Plasebo

Osallistujat saivat 4 annosta GRF6021 vastaavaa lumelääkettä, 250 ml, IV-infuusio. Ensimmäinen annos annettiin leikkausta edeltävänä päivänä, kaksi seuraavaa annosta leikkauspäivänä eli 4 tunnin sisällä ennen leikkauksen alkua (ensimmäinen viilto) ja sitten saapumisen jälkeen leikkauksen jälkeiseen hoitoyksikköön (5 tunnin sisällä ensimmäisestä viillosta). ) ja viimeinen annos annettiin leikkauksen jälkeisenä päivänä.

Muut: Plasebo

IV-infuusiota varten

GRF6021:n vaikutus leikkauksen immuunivasteisiin sytometrisesti lentoajan (CyTOF) perusteella määritettynä päivänä 2

CyTOF = multipleksoitu, runsassisältöinen immuuniprofilointitekniikka, joka tarjoaa korkearesoluutioisen verenkierron immuunisolujen valvonnan ja vasteen GRF6021-infuusioille leikkauksen aikana. Verinäytteet kerättiin CyTOF-analyysiä varten ja niitä stimuloitiin sarjalla ekstrasellulaarisia ligandeja herätettyjen solunsisäisten signaalivasteiden analysoimiseksi. Suuriulotteiset datatulokset saatiin CytOF:lta ja analysoitiin käyttämällä immunologista elastista verkkoa (iEN) -algoritmia, rankattua regressiomenetelmää, joka on erityisesti sovitettu erittäin korreloituneiden tietojen analysointiin, koska se eliminoi ylimääräiset parametrit säilyttäen samalla toisiinsa liittyvät parametrit. Kustakin näytteestä saadut raakatiedot syötettiin luokitusmalliin (iEN-algoritmi), joka tuotti ennustearvot (esitetty alla), jotka osoittavat tutkimushoidon vaikutuksen immuunivasteeseen leikkauksen jälkeen. Ennustearvo 0 ja 1 osoitti täydelliset tulokset (eli positiivisen vasteen hoitoon) lumelääke- ja GRF6021-haaroissa, vastaavasti.

GRF6021:n vaikutus leikkauksen immuunivasteisiin sytometrisesti lentoajan (CyTOF) perusteella määritettynä päivänä 3

CyTOF = multipleksoitu, runsassisältöinen immuuniprofilointitekniikka, joka tarjoaa korkearesoluutioisen verenkierron immuunisolujen valvonnan ja vasteen GRF6021-infuusioille leikkauksen aikana. Verinäytteet kerättiin CyTOF-analyysiä varten ja niitä stimuloitiin sarjalla ekstrasellulaarisia ligandeja herätettyjen solunsisäisten signaalivasteiden analysoimiseksi. Suuriulotteiset datatulokset saatiin CytOF:lta ja analysoitiin käyttämällä immunologista elastista verkkoa (iEN) -algoritmia, rankattua regressiomenetelmää, joka on erityisesti sovitettu erittäin korreloituneiden tietojen analysointiin, koska se eliminoi ylimääräiset parametrit säilyttäen samalla toisiinsa liittyvät parametrit. Kustakin näytteestä saadut raakatiedot syötettiin luokitusmalliin (iEN-algoritmi), joka tuotti ennustearvot (esitetty alla), jotka osoittavat tutkimushoidon vaikutuksen immuunivasteeseen leikkauksen jälkeen. Ennustearvo 0 ja 1 osoitti täydelliset tulokset (eli positiivisen vasteen hoitoon) lumelääke- ja GRF6021-haaroissa, vastaavasti.

Muutos toiminnallisessa tilassa käyttämällä puettavaa ActiGraph-laitetta, joka tarjoaa mittauksia fyysistä aktiivisuutta/toimintoa ja unta varten

Seulonnassa osallistujille annettiin puettava ActiGraph-laite ja noin -7--3 päivää ennen leikkausta heitä neuvottiin käyttämään laitetta. Puettavaa ActiGraph-laitetta käytettiin osallistujien fyysisen aktiivisuuden, liikkuvuuden ja unen seurantaan. Funktionaalinen tila, mukaan lukien syke ja uniaika, kerättiin tutkimusjakson aikana lukuun ottamatta perioperatiivisia aikoja, jolloin se poistettiin leikkausta varten. ActiGraph-suurulotteiset tiedot analysoitiin standardinmukaisella EN-algoritmilla, joka käyttää sanktioitua regressiomenetelmää, joka on erityisesti sovitettu erittäin korreloituneiden tietojen analysointiin, koska se eliminoi ylimääräiset parametrit säilyttäen samalla toisiinsa liittyvät parametrit. Koko havaintojakson ajalta saadut raakatiedot syötettiin luokitusmalliin (iEN-algoritmi), joka tuotti ennustearvot (esitetty alla) toiminnallisen tilan muutoksille. Ennustearvo 1 & 2 osoitti täydellisiä tuloksia (eli positiivisen vasteen hoitoon) GRF6021- ja lumeryhmässä, vastaavasti.

GRF6021:n vaikutukset plasman proteomiikkaan

Kerätyt verinäytteet analysoitiin Somalogic SomaScan -alustalla, joka tarjoaa laajan yleiskuvan proteomiikan muutoksista mittaamalla noin 7 000 proteiinia. Se käyttää erittäin multipleksoitua ja suuren suorituskyvyn aptameeripohjaista proteomitekniikkaa ja deoksiribonukleiinihappo (DNA) -mikrosirupohjaista havaitsemista. Se tarjoaa konsentraatioalueen arvot suhteellisina fluoresenssiyksikköinä (RFU). Proteomicsin korkeadimensionaaliset tiedot analysoitiin standardinmukaisella EN-algoritmilla, joka käyttää sanktioitua regressiomenetelmää, joka on erityisesti mukautettu erittäin korreloidun datan analysointiin, koska se eliminoi ylimääräiset parametrit säilyttäen samalla toisiinsa liittyvät parametrit. Kustakin näytteestä saatu raakadata syötettiin luokitusmalliin (iEN-algoritmi), joka loi ennustearvot proteomiikan osalta, jotka on esitetty tietotaulukossa. Ennustearvot 1 ja 2 osoittivat täydellisiä tuloksia (eli positiivisen vasteen hoitoon) GRF6021- ja lumeryhmälle, vastaavasti.

Niiden osallistujien määrä, joiden deliriumissa on muutos lähtötilanteesta, arvioituna käyttämällä 3 minuutin diagnostista haastattelua hämmennyksen arviointiin (3 minuutin diagnostinen haastattelu sekavuuden arvioimiseksi [3D-CAM])

3D-CAM on lyhyt verbaalinen arviointityökalu, jota käytetään testaamaan osallistujia deliriumin varalta. Jokainen instrumentin kohde kertoo suoraan yhdestä neljästä CAM-ominaisuudesta, mukaan lukien akuutti henkisen tilan muutoksen alkaminen tai vaihteleva kognitio, tarkkaamattomuus, ajattelun hajoaminen ja muuttunut tietoisuustaso. Kaikkiin arvioinnin kohtiin osallistujat vastasivat "väärin", "oikein", "ei" tai "kyllä". CAM-algoritmi katsotaan positiiviseksi, jos seuraavat ominaisuudet ovat läsnä: Ominaisuus 1) Akuutti alkava tai vaihteleva kulku ja Ominaisuus 2) Tarkkailemattomuus ja joko Ominaisuus 3) Epäorganisoitunut ajattelu tai Ominaisuus 4) Muuttunut tajunnan taso. Osallistujien lukumäärä lähtötilanteessa ja lähtötilanteen jälkeen, joilla on delirium "läsnä" tai "ei läsnä", ilmoitetaan tässä. Perustaso määriteltiin päivän 1 mittaukseksi ennen infuusiota.

Aika 50 %:n palautumiseen perusarvosta kirurgian palautumisasteikolla (SRS)

SRS on herkkä ja yksinkertainen työkalu toiminnallisen palautumisen arvioimiseen suuren leikkauksen jälkeen ja sisältää 13 osaa. Vaikutukset päivittäiseen toimintaan pisteytetään 1:stä (ei ollenkaan) 5/6:een (koko ajan). Ensimmäiset 8 kohtaa pisteytettiin 1-6. Loput pisteytettiin 1-5. SRS-pisteet saatiin kääntämällä vastauksia (esim. 1=6, 2=5, 3=4, 4=3, 5=2 ja 6= 1) 5 negatiivisesti ilmaistuun seikkaan (kohteet 2, 4, 5, 6 ja 7) ja laskemalla sitten yhteen kaikki skaalauskohteet yksilölle lähtötilanteessa ja jokaisessa aikataulussa perustilanteen jälkeisessä pisteessä. SRS-kokonaispistemäärä vaihteluväli = 13-63, jossa korkeampi pistemäärä osoitti parempaa palautumista. Postoperatiivisten käyntien kohdalla vastaukset "ei sovelleta" koodattiin samaan kategoriaan kuin "ei ollenkaan". Kaikkien muiden ajankohtien osalta "ei sovellettavissa" -vastaukset koodattiin puuttuviksi tiedoiksi. KM-arviota eloonjäämisestä käytettiin summaamaan aika (päivinä) satunnaistamisen päivämäärästä SRS:n perusarvon palautumiseen 50 %:iin hoitoryhmittäin. Lähtötilanne = päivän -7 - -3 mittaus ennen infuusiota.

Länsi-Ontarion ja McMasterin yliopistojen nivelrikkoindeksin (WOMAC) hoidon vertailu (EOS)

WOMAC on laajalti käytetty alaraajojen oireiden ja toiminnan itseraportointi. WOMAC Likert Scale -versiossa käytettiin 11 pisteen asteikkoa, joka oli ankkuroitu sanalla "ei kipua" ja "äärimmäinen kipu" ilmaisemaan kipua ja "ei vaikeuksia" ja "äärimmäinen vaikeus" fyysiselle toiminnalle. Kysymyksiä oli 5 kivulle ja 17 fyysiselle toiminnalle (yhteensä 22 kysymystä). Jokaisesta WOMAC-kysymyksestä saadut pisteet (enintään 10) laskettiin yksittäiselle henkilölle tutkimuksen lopussa. Laskettuja pisteitä käytettiin WOMAC-pisteiden yhteenvetoon hoitoryhmittäin. Tätä tulosmittausta varten data-analyysissä käytettiin täyttä WOMAC-pistemäärää 0–220 pisteen asteikolla. Korkeammat pisteet WOMACissa osoittavat pahempaa kipua ja fyysisiä toimintarajoituksia.

Aika pisteeseen < 12/40 WOMAC:n, kipu-ala-asteikon kysymysten osajoukossa

WOMAC on laajalti käytetty alaraajojen oireiden ja toiminnan itseraportointi. WOMAC Likert Scale -versiossa käytetään 11 ​​pisteen asteikkoa, joka on ankkuroitu sanalla "ei kipua" (pistemäärä = 0) ja "äärimmäinen kipu" (pistemäärä = 10) kivun ala-asteikolla. Kivun alaasteikko koostuu 4 osasta. Kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (paras) 40:een (huonompi). Korkeammat pisteet WOMACissa osoittavat pahempaa kipua. Kaplan Meierin (KM) selviytymisarviota käytettiin summaamaan aika (päivinä) satunnaistamisen päivämäärästä siihen päivään, jolloin osallistujan ei-puuttuva pistemäärä oli < 12. Kaplan-Meier-ajan tuottamiseen käytettiin oikeanpuoleista sensurointia. - tapahtumakohtaiset arviot.

Aika pisteeseen < 18/60 WOMAC:n, fyysisten toimintojen ala-asteikon kysymysten osajoukossa

WOMAC on laajalti käytetty alaraajojen oireiden ja toiminnan itseraportointi. WOMAC Likert Scale -versiossa käytetään 11 ​​pisteen asteikkoa, joka on ankkuroitu sanalla "ei vaikeuksia" (pisteet = 0) ja "äärimmäinen vaikeus" (pistemäärä = 10) fyysisten toimintojen ala-asteikkoa varten. Fyysisten toimintojen alaasteikko koostuu 6 kohdasta. Kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (paras) 60:een (huonompi). Korkeammat pisteet WOMACissa osoittavat enemmän toiminnallisia rajoituksia. Kaplan Meierin (KM) eloonjäämisarviota käytettiin summaamaan aika (päivinä) satunnaistamisen päivämäärästä siihen päivään, jolloin osallistujan ei-puuttuva pistemäärä oli < 18. Kaplan-Meier-ajan tuottamiseen käytettiin oikeanpuoleista sensurointia. arviot tapahtumaan.

Muutos lähtötasosta mielenterveyspisteissä lyhyessä muodossa-36 (SF-36)

SF-36 määrittää osallistujien yleisen elämänlaadun arvioimalla 1) terveysongelmista johtuvia fyysisen toiminnan rajoituksia; 2) rajoitukset tavanomaisessa roolissa fyysisten terveysongelmien vuoksi; 3) ruumiinkipu; 4) yleiset terveyskäsitykset; 5) elinvoimaisuus; 6) fyysisten tai henkisten ongelmien aiheuttamat sosiaalisen toiminnan rajoitukset; 7) tunne-ongelmista johtuvat rajoitukset tavanomaisessa roolissa; ja 8) yleinen mielenterveys. Kohteet 5-8 vaikuttavat ensisijaisesti SF-36:n mentaalikomponenttien yhteenvetopisteisiin (MCS). MCS vaihtelee 0:sta (pahin) 100:aan (paras), ja korkeampi pistemäärä tarkoittaa parempaa mielenterveystilaa. Positiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista. Perustaso määriteltiin päiväksi -7 - -3 ennen leikkausta.

Muutos lähtötasosta fyysisen terveyden pisteessä SF-36:ssa

SF-36 määrittää osallistujien yleisen elämänlaadun arvioimalla 1) terveysongelmista johtuvia fyysisen toiminnan rajoituksia; 2) rajoitukset tavanomaisessa roolissa fyysisten terveysongelmien vuoksi; 3) ruumiinkipu; 4) yleiset terveyskäsitykset; 5) elinvoimaisuus; 6) fyysisten tai henkisten ongelmien aiheuttamat sosiaalisen toiminnan rajoitukset; 7) tunne-ongelmista johtuvat rajoitukset tavanomaisessa roolissa; ja 8) yleinen mielenterveys. Kohdat 1-4 vaikuttavat ensisijaisesti SF-36:n Physical Component Summary (PCS) -pisteisiin. PCS vaihtelee 0:sta (pahin) 100:aan (paras), ja korkeampi pistemäärä tarkoittaa parempaa fyysistä kuntoa. Positiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa paranemista. Perustaso määriteltiin päiväksi -7 - -3 ennen leikkausta.

Muutos lähtötasosta Beck Depression Inventory-II:ssa (BDI-II)

BDI-II on 21 kohdan kyselylomake, jota käytetään masennuksen arvioimiseen. Useimmat kohteet on arvioitu 4-pisteen asteikolla 0-3, ja muutama kohteet on arvioitu 7-pisteen asteikolla. Yksittäisten esineiden pisteet lisätään, jotta saadaan BDI-II-pistemäärä 0–63. Mitä korkeampi kokonaispistemäärä, sitä vakavampi masennus, ja mitä pienempi kokonaispistemäärä, sitä vähemmän vakava masennus. Negatiivinen muutos lähtötasosta osoitti parannusta. Perustaso määriteltiin päiväksi -7 - -3 ennen leikkausta.

Niiden osallistujien määrä, jotka käyttivät opioidikipulääkettä sairaalahoidon aikana ja kotiutuksen jälkeen opintojen loppuun

Purkamisen aika

Kaplan-Meierin (KM) eloonjäämisarviota käytettiin summaamaan aika (päivinä) satunnaistamisen päivästä sairaalasta kotiutumiseen hoitoryhmittäin käyttäen mediaani- ja kvartiilien välisiä alueita: Q1 (25. prosenttipiste) ja Q3 (75. prosenttipiste) ).

Perioperatiivinen tulos: Leikkauksen kesto

Tässä raportoidaan kesto (tunteina), jonka osallistujalle tehtiin leikkaus eli primaarinen lonkka- tai polvinivelleikkaus.

Perioperatiivinen tulos: Kesto, jonka ajan osallistujat olivat anestesiassa

Tässä ilmoitetaan aika (tunteina), jonka osallistuja oli nukutuksessa.

Perioperatiivinen tulos: Anestesian jälkeisen hoitoyksikön (PACU) oleskelun kesto

Tässä ilmoitetaan kesto (tunteina), jonka osallistujat viipyivät PACU:ssa.

Perioperatiivinen tulos: osallistujien määrä jokaisessa 5 American Society of Anesthesiologists (ASA) -luokassa

ASA-luokka vaihtelee ASA I - ASA VI. Korkeampi ASA-luokka ja muut tekijät (leikkaustyyppi, heikkous ja kuntoutus) auttavat ennustamaan suurempaa perioperatiivista riskiä. Normaalit terveet osallistujat luokitellaan ASA I:een, kun taas osallistujat, joilla on lievä systemaattinen sairaus ja vakava systemaattinen sairaus, luokitellaan ASA II:ksi ja ASA III:ksi. Jos osallistujilla on vakava systemaattinen sairaus, joka on jatkuva uhka heidän elämälleen, heidät luokitellaan ASA IV:ksi. Kuoleva osallistuja, jonka ei odoteta selviävän hengissä ilman leikkausta, luokitellaan ASA V:ksi. ASA VI sisältää osallistujat, jotka on julistettu aivokuolleiksi ja joiden elimiä poistetaan luovuttajia varten.

Perioperatiivinen tulos: Arvioitu verenhukka

Niiden osallistujien määrä, joille annettiin leikkauksensisäisiä nesteitä

Annetut leikkauksensisäiset nesteet on koottu WHO Drug Dictionary (WHO-DD) -version 2018 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) tason 3 termeillä ja standardoiduilla lääkkeiden nimillä.

Niiden osallistujien määrä, joille annettiin leikkauksensisäisiä verivalmisteita

Intraoperatiiviset verituotteet tiivistettiin WHO-DD Version 2018 ATC-tason 3 termeillä ja standardoiduilla lääkkeiden nimillä.

Intraoperatiivisen anestesian saaneiden osallistujien määrä

Annettu leikkauksensisäinen anestesia koottiin WHO-DD Version 2018 ATC-tason 3 termeillä ja standardoiduilla lääkkeiden nimillä.

Leikkauksensisäisiä opioideja saaneiden osallistujien määrä

Leikkauksensisäisiä opioideja saaneiden osallistujien määrä on tiivistetty WHO-DD Version 2018 ATC-tason 3 termeillä ja standardoiduilla lääkkeiden nimillä.

Osallistujien määrä, joilla on epänormaalit laboratorioveren kemialliset arvot

Osallistujat, joiden kemialliset arvot poikkeavat tutkijan arvioiden mukaan, raportoidaan tässä. Merkityt vertailualueet ovat seuraavat: kalsium <1,12 tai > 1,47 millimoolia litrassa (mmol/L) ja natrium < 130 tai > 150 mmol/l.

Osallistujien määrä, joilla on epänormaalit laboratoriohematologiset arvot

Tässä raportoidaan osallistujat, joiden hematologiset arvot ovat tutkijan arvioiden mukaan poikkeavia. Hematologisia poikkeavuuksia havaittiin vain päivänä 3. Merkityt vertailualueet ovat seuraavat: hematokriitti < 30 tai > 58 %, hemoglobiini < 10 tai > 20 grammaa desilitraa kohden (g/dl) ja lymfosyytit/leukosyytit < 10 tai > 60 %.

Osallistujien määrä, joilla on epänormaalit laboratoriokoagulaatioarvot

Osallistujat, joilla on tutkijan arvioimien epänormaalit hyytymisarvot, ilmoitetaan tässä. Merkityt vertailualueet ovat seuraavat: protrombiinin kansainvälinen normalisoitu suhde > 1,3, protrombiiniaika > 20 sekuntia ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika > 45 sekuntia.

Osallistujien määrä, joilla on epänormaalit laboratoriovirtsan analyysiarvot

Tässä raportoidaan osallistujat, joilla on tutkijan arvioimien poikkeavien virtsan arvot. Normalisoidut arvioidut glomerulussuodatusnopeudet (eGFR) olivat (mL/min/pinta-ala (SA)) < 55.

Osallistujien määrä, joilla on epänormaaleja elintoimintoja: verenpaineen mittaukset

Osallistujat, joiden verenpainemittaukset ovat tutkijan arvioiden poikkeavia, raportoidaan tässä. Poikkeavien verenpainemittausten arvioinnissa otettiin huomioon seuraavat parametrit: systolinen verenpaine > 180 elohopeamillimetriä (mmHg); systolinen verenpaine > 200 mmHg; diastolinen verenpaine < 50 mmHg.

Muutos lähtötasosta EKG-parametrissa: Syke

Sykkeen mittaamiseksi piti tehdä 12-kytkentäinen EKG. Perustaso määriteltiin päivän 1 mittaukseksi ennen infuusiota.

Muutos lähtötasosta EKG-parametreissa: QT-väli ja QT-väli korjataan Fridericia-kaavalla (QTcF)

12-kytkentäinen EKG suoritettiin sen jälkeen, kun osallistuja oli levännyt hiljaa vähintään 5 minuuttia makuu- tai istuma-asennossa. Osallistujan EKG-jäljestä arvioituihin parametreihin kuuluivat QT-aika ja QTc (korjattu). Korjatut QTc-välit laskettiin Friderician korjauskaavaa käyttäen. Perustaso määriteltiin päivän 1 mittaukseksi ennen infuusiota.