Исследование по оценке влияния GRF6021 на послеоперационное восстановление после первичного эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Экспериментальный: ГРФ6021

Участники получили 4 дозы GRF6021 по 250 миллилитров (мл) внутривенно (IV). Первую дозу вводили за день до операции, следующие две дозы - в день операции, т.е. в течение 4 часов до начала операции (первый разрез), а затем по прибытии в послеоперационное отделение (в течение 5 часов после первого разреза). ), а последняя доза вводилась на следующий день после операции.

Биологический: ГРФ6021

для в/в инфузии

Плацебо Компаратор: Плацебо

Участники получили 4 дозы GRF6021, соответствующего плацебо, по 250 мл, внутривенно. Первую дозу вводили за день до операции, следующие две дозы - в день операции, т.е. в течение 4 часов до начала операции (первый разрез), а затем по прибытии в послеоперационное отделение (в течение 5 часов после первого разреза). ), а последняя доза вводилась на следующий день после операции.

Другой: Плацебо

для в/в инфузии

Влияние GRF6021 на иммунный ответ на хирургическое вмешательство, определенное методом цитометрии по времени полета (CyTOF) на второй день

CyTOF = мультиплексная технология иммунного профилирования с высоким содержанием, обеспечивающая наблюдение с высоким разрешением за циркулирующими иммунными клетками и реакцией на инфузию GRF6021 при хирургическом восстановлении. Образцы крови собирали для анализа CyTOF и стимулировали серией внеклеточных лигандов для анализа вызванных внутриклеточных сигнальных ответов. Результаты многомерных данных были получены из CytOF и проанализированы с использованием алгоритма иммунологической эластичной сети (iEN), метода штрафной регрессии, особенно адаптированного для анализа сильно коррелированных данных, поскольку он устраняет избыточные параметры, сохраняя при этом взаимосвязанные параметры. Необработанные данные, полученные из каждого образца, вводились в классификационную модель (алгоритм iEN), которая генерировала прогнозируемые значения (представленные ниже), показывающие влияние исследуемого лечения на иммунный ответ после операции. Прогностическое значение 0 и 1 указывало на отличные результаты (т. е. положительный ответ на лечение) для групп плацебо и GRF6021 соответственно.

Влияние GRF6021 на иммунный ответ на хирургическое вмешательство, определенное методом цитометрии по времени полета (CyTOF) на 3-й день

CyTOF = мультиплексная технология иммунного профилирования с высоким содержанием, обеспечивающая наблюдение с высоким разрешением за циркулирующими иммунными клетками и реакцией на инфузию GRF6021 при хирургическом восстановлении. Образцы крови собирали для анализа CyTOF и стимулировали серией внеклеточных лигандов для анализа вызванных внутриклеточных сигнальных ответов. Результаты многомерных данных были получены из CytOF и проанализированы с использованием алгоритма иммунологической эластичной сети (iEN), метода штрафной регрессии, особенно адаптированного для анализа сильно коррелированных данных, поскольку он устраняет избыточные параметры, сохраняя при этом взаимосвязанные параметры. Необработанные данные, полученные из каждого образца, вводились в классификационную модель (алгоритм iEN), которая генерировала прогнозируемые значения (представленные ниже), показывающие влияние исследуемого лечения на иммунный ответ после операции. Прогностическое значение 0 и 1 указывало на отличные результаты (т. е. положительный ответ на лечение) для групп плацебо и GRF6021 соответственно.

Изменение функционального статуса с помощью носимого устройства ActiGraph, обеспечивающего измерения физической активности/функций и сна

Во время скрининга участникам было предоставлено носимое устройство ActiGraph, и примерно за 7–3 дня до операции им было дано указание носить это устройство. Носимое устройство ActiGraph использовалось для мониторинга физической активности, подвижности и сна участников. Функциональный статус, включая частоту сердечных сокращений и время сна, собирали в течение периода исследования, за исключением периоперационного периода, когда его удаляли для операции. Многомерные данные ActiGraph были проанализированы с использованием стандартного алгоритма EN, который использует метод штрафной регрессии, специально адаптированный для анализа сильно коррелированных данных, поскольку он устраняет избыточные параметры, сохраняя при этом взаимосвязанные параметры. Необработанные данные, полученные за весь период наблюдения, были введены в модель классификации (алгоритм iEN), которая генерировала значения прогнозирования (представленные ниже) для изменений функционального статуса. Прогностическое значение 1 и 2 указывало на отличные результаты (т. е. положительный ответ на лечение) для групп GRF6021 и плацебо соответственно.

Влияние GRF6021 на протеомику плазмы

Собранные образцы крови были проанализированы с использованием платформы Somalogic SomaScan, которая обеспечивает широкий обзор изменений протеомики путем измерения примерно 7000 белков. Он использует мультиплексированную и высокопроизводительную протеомную технологию на основе аптамеров и обнаружение на основе микрочипов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Он предоставляет значения области концентрации в относительных единицах флуоресценции (RFU). Многомерные данные протеомики анализировались с использованием стандартного алгоритма EN, который использует метод штрафной регрессии, специально адаптированный для анализа сильно коррелированных данных, поскольку он устраняет избыточные параметры, сохраняя при этом взаимосвязанные параметры. Необработанные данные, полученные из каждого образца, вводились в модель классификации (алгоритм iEN), которая генерировала прогнозируемые значения для протеомики, которые представлены в таблице данных. Прогностическое значение 1 и 2 указывало на отличные результаты (т. е. положительный ответ на лечение) для группы GRF6021 и группы плацебо соответственно.

Количество участников с изменением делирия по сравнению с исходным уровнем по оценке с использованием 3-минутного диагностического интервью для метода оценки спутанности сознания (3-минутное диагностическое интервью для спутанности сознания [3D-CAM])

3D-CAM — это инструмент краткой устной оценки, используемый для проверки участников на наличие делирия. Каждый элемент инструмента напрямую сообщает об одной из 4 характеристик CAM, включая острое начало изменения психического статуса или колебательный ход познания, невнимательность, дезорганизованное мышление и измененный уровень сознания. По всем пунктам оценивания участники отвечали «неверно», «правильно», «нет» или «да». Алгоритм CAM считается положительным, если присутствуют следующие признаки: Признак 1) Острое начало или нестабильное течение и Признак 2) Невнимательность и либо Признак 3) Дезорганизованное мышление, либо Признак 4) Измененный уровень сознания. Здесь указано количество участников на исходном уровне и после исходного уровня с «присутствующим» или «отсутствующим» делирием. Базовый уровень определяли как измерение перед инфузией в день 1.

Время до 50% восстановления исходного значения по шкале хирургического восстановления (SRS)

SRS — это чувствительный и простой инструмент для оценки функционального восстановления после серьезной операции, состоящий из 13 пунктов. Влияние на повседневную деятельность оценивается от 1 (совсем нет) до 5/6 (все время). Первые 8 пунктов оценивались по шкале от 1 до 6. Остальные оценивались по шкале от 1 до 5. Оценки SRS были получены путем перестановки ответов (например, 1=6, 2=5, 3=4, 4=3, 5=2 и 6= 1) до 5 отрицательно сформулированных пунктов (пункты 2, 4, 5, 6 и 7) с последующим суммированием по всем пунктам шкалы для отдельного человека на исходном уровне и в каждом запланированном моменте времени после базового уровня. Диапазон общего балла SRS = 13-63, где более высокий балл указывает на лучшее восстановление. Для послеоперационных посещений ответы «неприменимо» были закодированы в ту же категорию, что и утверждения «совсем нет». Для всех остальных моментов времени ответы «не применимо» были закодированы как недостающие данные. Оценка выживаемости KM должна была использоваться для суммирования времени (в днях) от даты рандомизации до 50% восстановления исходного значения SRS в группе лечения. Исходный уровень = измерение перед инфузией в дни от -7 до -3.

Сравнение лечения в конце исследования (EOS) по индексу остеоартрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC)

WOMAC — это широко используемый метод самооценки симптомов и функций нижних конечностей. В версии шкалы Лайкерта WOMAC использовалась 11-балльная шкала, основанная на формулировках «нет боли» и «сильная боль» для боли, а также «нет трудностей» и «крайняя трудность» для физических функций. Было 5 вопросов о боли и 17 вопросов о физических функциях (всего 22 вопроса). Баллы (максимум 10) по каждому вопросу WOMAC суммировались для каждого человека в конце исследования. Рассчитанные баллы использовались для суммирования баллов WOMAC по группам лечения. Для этого показателя результата для анализа данных использовалась полная шкала баллов WOMAC от 0 до 220 баллов. Более высокие баллы по шкале WOMAC указывают на усиление боли и физические функциональные ограничения.

Время достижения результата <12/40 по подмножеству вопросов WOMAC, подшкала боли

WOMAC — это широко используемый метод самооценки симптомов и функций нижних конечностей. Версия шкалы Лайкерта WOMAC использует 11-балльную шкалу, закрепленную словами «нет боли» (оценка = 0) и «сильная боль» (оценка = 10) для подшкалы боли. Подшкала боли состоит из 4 пунктов. Общая оценка варьируется от 0 (лучший результат) до 40 (худший результат). Более высокие баллы по шкале WOMAC указывают на усиление боли. Оценка выживаемости Каплана-Мейера (KM) использовалась для суммирования времени (в днях) от даты рандомизации до дня, когда у участника был непропущенный балл <12. Для получения времени Каплана-Мейера использовалась правая цензура. оценки по событию.

Время достижения результата <18/60 по подмножеству вопросов WOMAC, подшкала физических функций

WOMAC — это широко используемый метод самооценки симптомов и функций нижних конечностей. Версия шкалы Лайкерта WOMAC использует 11-балльную шкалу с формулировкой «нет сложности» (оценка = 0) и «чрезвычайная сложность» (оценка = 10) для подшкалы физических функций. Подшкала физических функций состоит из 6 пунктов. Общая оценка варьируется от 0 (лучшее) до 60 (хуже). Более высокие баллы по WOMAC указывают на большее количество функциональных ограничений. Оценка выживаемости Каплана-Мейера (KM) использовалась для суммирования времени (в днях) от даты рандомизации до дня, когда у участника был непропущенный балл <18. Для получения времени Каплана-Мейера использовалась цензура справа. предварительные оценки.

Изменение показателя психического здоровья по сравнению с исходным уровнем в краткой форме-36 (SF-36)

SF-36 определяет общее качество жизни участников путем оценки 1) ограничений физического функционирования из-за проблем со здоровьем; 2) ограничения в привычной роли из-за проблем с физическим здоровьем; 3) телесная боль; 4) общее представление о здоровье; 5) жизненная сила; 6) ограничения социального функционирования из-за физических или эмоциональных проблем; 7) ограничения в привычной роли из-за эмоциональных проблем; и 8) общее психическое здоровье. Пункты 5–8 в первую очередь влияют на итоговую оценку умственного компонента (MCS) теста SF-36. MCS варьируется от 0 (худший) до 100 (лучший), а более высокий балл указывает на лучшее состояние психического здоровья. Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение. Исходный уровень определялся как день от -7 до -3 до операции.

Изменение показателя физического здоровья по сравнению с исходным уровнем в тесте SF-36

SF-36 определяет общее качество жизни участников путем оценки 1) ограничений физического функционирования из-за проблем со здоровьем; 2) ограничения в привычной роли из-за проблем с физическим здоровьем; 3) телесная боль; 4) общее представление о здоровье; 5) жизненная сила; 6) ограничения социального функционирования из-за физических или эмоциональных проблем; 7) ограничения в привычной роли из-за эмоциональных проблем; и 8) общее психическое здоровье. Пункты 1–4 в первую очередь влияют на оценку сводки физических компонентов (PCS) SF-36. PCS варьируется от 0 (худший) до 100 (лучший), а более высокий балл указывает на лучшее физическое состояние. Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение. Исходный уровень определялся как день от -7 до -3 до операции.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в Опросе депрессии Бека-II (BDI-II)

BDI-II представляет собой опросник из 21 пункта, используемый для оценки депрессии. Большинство пунктов оцениваются по 4-балльной шкале от 0 до 3, а некоторые элементы оцениваются по 7-балльной шкале. Очки по отдельным пунктам суммируются, чтобы получить общий балл BDI-II от 0 до 63. Чем выше общий балл, тем тяжелее депрессия, а чем ниже общий балл, тем менее тяжелая депрессия. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение. Исходный уровень определялся как день от -7 до -3 до операции.

Количество участников, потреблявших опиоидные анальгетики во время пребывания в больнице и после выписки до конца исследования

Время выписываться

Оценка выживаемости Каплана-Мейера (KM) использовалась для суммирования времени (в днях) от даты рандомизации до выписки из больницы по группам лечения с использованием медианы и интерквартильных диапазонов: Q1 (25-й процентиль) и Q3 (75-й процентиль). ).

Периоперационный результат: продолжительность операции

Здесь указывается продолжительность (в часах), в течение которой участнику была проведена операция, т. е. первичное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.

Периоперационный результат: продолжительность пребывания участников под анестезией

Здесь указывается продолжительность (в часах), в течение которой участник находился под наркозом.

Периоперационный результат: продолжительность пребывания в отделении постанестезиологического ухода (PACU)

Здесь указывается продолжительность (в часах) пребывания участников в ПАКУ.

Периоперационный результат: количество участников в каждом классе из 5 Американского общества анестезиологов (ASA)

Класс ASA варьируется от ASA I до ASA VI. Более высокий класс ASA вместе с другими факторами (тип операции, слабость и деформация) помогают прогнозировать больший периоперационный риск. Нормальные здоровые участники относятся к категории ASA I, тогда как участники с легким системным заболеванием и тяжелым систематическим заболеванием оцениваются как ASA II и ASA III соответственно. Если у участников имеется тяжелое системное заболевание, представляющее постоянную угрозу для их жизни, им присваивается класс ASA IV. Умирающий участник, который, как ожидается, не выживет без операции, классифицируется как ASA V. ASA VI включает участников, у которых объявлена ​​смерть мозга и чьи органы удаляются для донорских целей.

Периоперационный результат: предполагаемая кровопотеря

Количество участников, которым вводили интраоперационные жидкости

Введенные интраоперационные жидкости были обобщены по терминам уровня 3 Словаря лекарственных средств ВОЗ (WHO-DD) версии 2018 и стандартизированным названиям лекарств.

Количество участников, которым интраоперационно вводились препараты крови

Введенные интраоперационно препараты крови были обобщены в соответствии с терминами ATC уровня 3 ВОЗ-DD версии 2018 и стандартизированными названиями лекарств.

Количество участников, получивших интраоперационную анестезию

Интраоперационная анестезия суммировалась с использованием терминов ВОЗ-DD версии 2018 ATC уровня 3 и стандартизированных названий лекарств.

Количество участников, получивших интраоперационные опиоиды

Количество участников, которым интраоперационно вводились опиоиды, было суммировано с помощью терминов ATC уровня 3 ВОЗ-DD версии 2018 и стандартизированных названий лекарств.

Количество участников с аномальными лабораторными показателями химического состава крови

Здесь сообщается об участниках с аномальными химическими показателями по оценке исследователя. Отмеченный референтный диапазон следующий: кальций <1,12 или > 1,47 миллимоль на литр (ммоль/л) и натрий < 130 или > 150 ммоль/л.

Количество участников с аномальными показателями лабораторной гематологии

Здесь сообщается об участниках с аномальными гематологическими показателями по оценке исследователя. Гематологические отклонения наблюдались только на 3-й день. Отмеченные референтные диапазоны следующие: гематокрит < 30 или > 58%, гемоглобин < 10 или > 20 граммов на децилитр (г/дл) и лимфоциты/лейкоциты < 10 или > 60%.

Количество участников с аномальными лабораторными показателями коагуляции

Здесь сообщается об участниках с аномальными показателями коагуляции по оценке исследователя. Отмеченный референтный диапазон следующий: международное нормализованное соотношение протромбина > 1,3, протромбиновое время > 20 секунд и активированное частичное тромбопластиновое время > 45 секунд.

Количество участников с аномальными показателями лабораторного анализа мочи

Здесь сообщается об участниках с аномальными показателями анализа мочи по оценке исследователя. Нормализованные расчетные значения скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) составляли (мл/мин/площадь поверхности (SA)) <55.

Количество участников с аномальными показателями жизнедеятельности: измерения артериального давления

Здесь сообщается об участниках с аномальными показателями артериального давления по оценке исследователя. При оценке отклонений от нормы артериального давления учитывались следующие параметры: систолическое артериальное давление >180 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.); систолическое артериальное давление > 200 мм рт. ст.; диастолическое артериальное давление < 50 мм рт. ст.

Изменение по сравнению с исходным уровнем параметра электрокардиограммы (ЭКГ): частота сердечных сокращений

Для определения частоты сердечных сокращений необходимо было провести ЭКГ в 12 отведениях. Базовый уровень определяли как измерение перед инфузией в день 1.

Изменение параметров ЭКГ по сравнению с исходным уровнем: интервал QT и интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF)

ЭКГ в 12 отведениях выполнялась после того, как участник спокойно отдохнул в течение как минимум 5 минут в положении лежа или сидя. Параметры, оцененные по записи ЭКГ участника, включали интервал QT и QTc (скорректированный). Корректированные интервалы QTc рассчитывались с использованием корректирующей формулы Фридерисии. Базовый уровень определяли как измерение перед инфузией в день 1.