Eine Studie zur Bewertung der Wirkung von GRF6021 auf die postoperative Erholung nach einer primären Hüft- oder Knieendoprothetik

Experimental: GRF6021

Die Teilnehmer erhielten 4 Dosen GRF6021, 250 Milliliter (ml), intravenöse (IV) Infusion. Die erste Dosis wurde am Tag vor der Operation verabreicht, die nächsten beiden Dosen am Tag der Operation, d. h. innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Operation (erster Schnitt), und dann bei der Ankunft auf der postoperativen Pflegestation (innerhalb von 5 Stunden nach dem ersten Schnitt). ) und die letzte Dosis wurde am Tag nach der Operation verabreicht.

Biologisch: GRF6021

für IV-Infusion

Placebo-Komparator: Placebo

Die Teilnehmer erhielten 4 Dosen GRF6021, passend zu Placebo, 250 ml, intravenös als Infusion. Die erste Dosis wurde am Tag vor der Operation verabreicht, die nächsten beiden Dosen am Tag der Operation, d. h. innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Operation (erster Schnitt), und dann bei der Ankunft auf der postoperativen Pflegestation (innerhalb von 5 Stunden nach dem ersten Schnitt). ) und die letzte Dosis wurde am Tag nach der Operation verabreicht.

Sonstiges: Placebo

für IV-Infusion

Wirkung von GRF6021 auf die Immunantwort auf eine Operation, bestimmt durch Zytometrie nach Flugzeit (CyTOF) an Tag 2

CyTOF = Multiplex-Technologie zur Immunprofilierung mit hohem Gehalt, die eine hochauflösende Überwachung zirkulierender Immunzellen und der Reaktion auf GRF6021-Infusionen bei der Genesung nach chirurgischen Eingriffen ermöglicht. Für die CyTOF-Analyse wurden Blutproben entnommen und mit einer Reihe extrazellulärer Liganden stimuliert, um hervorgerufene intrazelluläre Signalreaktionen zu analysieren. Hochdimensionale Datenergebnisse wurden von CytOF erhalten und mit dem Immunological Elastic Net (iEN)-Algorithmus analysiert, einer Methode der bestraften Regression, die besonders für die Analyse stark korrelierter Daten geeignet ist, da sie redundante Parameter eliminiert und gleichzeitig miteinander verbundene Parameter beibehält. Die von jeder Probe erhaltenen Rohdaten wurden in das Klassifizierungsmodell (iEN-Algorithmus) eingegeben, das Vorhersagewerte (siehe unten) generierte, die die Wirkung der Studienbehandlung auf die Immunantwort nach der Operation zeigten. Ein Vorhersagewert von 0 und 1 zeigte perfekte Ergebnisse (d. h. positive Reaktion auf die Behandlung) für den Placebo- bzw. GRF6021-Arm an.

Wirkung von GRF6021 auf die Immunantwort auf eine Operation, bestimmt durch Zytometrie nach Flugzeit (CyTOF) am 3. Tag

CyTOF = Multiplex-Technologie zur Immunprofilierung mit hohem Gehalt, die eine hochauflösende Überwachung zirkulierender Immunzellen und der Reaktion auf GRF6021-Infusionen bei der Genesung nach chirurgischen Eingriffen ermöglicht. Für die CyTOF-Analyse wurden Blutproben entnommen und mit einer Reihe extrazellulärer Liganden stimuliert, um hervorgerufene intrazelluläre Signalreaktionen zu analysieren. Hochdimensionale Datenergebnisse wurden von CytOF erhalten und mit dem Immunological Elastic Net (iEN)-Algorithmus analysiert, einer Methode der bestraften Regression, die besonders für die Analyse stark korrelierter Daten geeignet ist, da sie redundante Parameter eliminiert und gleichzeitig miteinander verbundene Parameter beibehält. Die von jeder Probe erhaltenen Rohdaten wurden in das Klassifizierungsmodell (iEN-Algorithmus) eingegeben, das Vorhersagewerte (siehe unten) generierte, die die Wirkung der Studienbehandlung auf die Immunantwort nach der Operation zeigten. Ein Vorhersagewert von 0 und 1 zeigte perfekte Ergebnisse (d. h. positive Reaktion auf die Behandlung) für den Placebo- bzw. GRF6021-Arm an.

Änderung des Funktionsstatus mithilfe des tragbaren ActiGraph-Geräts, das Messungen für körperliche Aktivität/Funktion und Schlaf liefert

Beim Screening wurde den Teilnehmern ein tragbares ActiGraph-Gerät zur Verfügung gestellt und etwa sieben bis drei Tage vor der Operation angewiesen, das Gerät zu tragen. Das tragbare Gerät ActiGraph wurde verwendet, um die körperliche Aktivität, Mobilität und den Schlaf der Teilnehmer zu überwachen. Der Funktionsstatus, einschließlich Herzfrequenz und Schlafzeit, wurde während des Studienzeitraums erfasst, mit Ausnahme der perioperativen Zeiten, in denen das Gerät für eine Operation entfernt wurde. Hochdimensionale ActiGraph-Daten wurden mit einem Standard-EN-Algorithmus analysiert, der eine bestrafte Regressionsmethode verwendet, die besonders für die Analyse stark korrelierter Daten geeignet ist, da sie redundante Parameter eliminiert und gleichzeitig miteinander verbundene Parameter beibehält. Die über den gesamten Beobachtungszeitraum gewonnenen Rohdaten wurden in ein Klassifizierungsmodell (iEN-Algorithmus) eingegeben, das Vorhersagewerte (siehe unten) für Funktionsstatusänderungen generierte. Ein Vorhersagewert von 1 und 2 zeigte perfekte Ergebnisse (d. h. positive Reaktion auf die Behandlung) für die GRF6021- bzw. Placebo-Gruppen an.

Auswirkungen von GRF6021 auf die Plasmaproteomik

Die gesammelten Blutproben wurden mit der Somalogic SomaScan-Plattform analysiert, die durch die Messung von etwa 7.000 Proteinen einen umfassenden Überblick über proteomische Veränderungen bietet. Es nutzt eine hochmultiplexierte Aptamer-basierte Proteomtechnologie mit hohem Durchsatz und eine Detektion auf Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Microarray-Basis. Es liefert Konzentrationsdomänenwerte als relative Fluoreszenzeinheiten (RFUs). Hochdimensionale Proteomikdaten wurden mit einem Standard-EN-Algorithmus analysiert, der eine bestrafte Regressionsmethode nutzt, die besonders für die Analyse stark korrelierter Daten geeignet ist, da sie redundante Parameter eliminiert und gleichzeitig miteinander verbundene Parameter beibehält. Die von jeder Probe erhaltenen Rohdaten wurden in ein Klassifizierungsmodell (iEN-Algorithmus) eingegeben, das Vorhersagewerte für die Proteomik generierte, die in der Datentabelle dargestellt werden. Ein Vorhersagewert von 1 und 2 zeigte perfekte Ergebnisse (d. h. positive Reaktion auf die Behandlung) für die GRF6021- bzw. die Placebo-Gruppe an.

Anzahl der Teilnehmer mit einer Veränderung des Delirs gegenüber dem Ausgangswert, ermittelt anhand der Methode zur Beurteilung der Verwirrtheit durch ein 3-minütiges Diagnoseinterview (3-minütiges Diagnoseinterview für Verwirrtheit [3D-CAM])

Die 3D-CAM ist ein kurzes mündliches Beurteilungstool, mit dem Teilnehmer auf Delir getestet werden. Jedes Element im Instrument informiert direkt über eines der 4 CAM-Merkmale, einschließlich des akuten Beginns einer Änderung des mentalen Status oder eines schwankenden Verlaufs der Wahrnehmung, Unaufmerksamkeit, desorganisierten Denkens und eines veränderten Bewusstseinsniveaus. Bei allen Items der Bewertung antworteten die Teilnehmer mit „falsch“, „richtig“, „nein“ oder „ja“. Der CAM-Algorithmus gilt als positiv, wenn die folgenden Merkmale vorliegen: Merkmal 1) Akuter Beginn oder schwankender Verlauf und Merkmal 2) Unaufmerksamkeit und entweder Merkmal 3) Desorganisiertes Denken oder Merkmal 4) Veränderter Bewusstseinsgrad. Hier wird die Anzahl der Teilnehmer zu Studienbeginn und nach Studienbeginn mit „vorhandenem“ oder „nicht vorhandenem“ Delir angegeben. Der Ausgangswert wurde als Messung vor der Infusion am ersten Tag definiert.

Zeit bis zur 50-prozentigen Wiederherstellung des Ausgangswerts auf der Surgery Recovery Scale (SRS)

SRS ist ein sensibles und einfaches Instrument zur Beurteilung der funktionellen Erholung nach einer größeren Operation und besteht aus 13 Elementen. Die Auswirkungen auf die täglichen Aktivitäten werden mit einer Note von 1 (überhaupt nicht) bis 5/6 (ständig) bewertet. Die ersten 8 Items wurden mit 1 bis 6 bewertet. Der Rest wurde mit 1 bis 5 bewertet. SRS-Scores wurden durch Umkehren der Antworten erhalten (z. B. 1=6, 2=5, 3=4, 4=3, 5=2 und 6=). 1) bis 5 negativ angegebene Items (Items 2, 4, 5, 6 und 7) und dann Summierung über alle Skalenitems für eine Person zu Studienbeginn und zu jedem geplanten Zeitpunkt nach Studienbeginn. SRS-Gesamtscore-Bereich = 13–63, wobei ein höherer Score eine bessere Genesung anzeigt. Bei postoperativen Besuchen wurden die Antworten „nicht zutreffend“ in dieselbe Kategorie kodiert wie die Bestätigungen „überhaupt nicht“. Für alle anderen Zeitpunkte wurden „nicht zutreffend“-Antworten als fehlende Daten kodiert. Die KM-Überlebensschätzung sollte verwendet werden, um die Zeit (in Tagen) vom Datum der Randomisierung bis zur 50-prozentigen Wiederherstellung des Ausgangswerts bei SRS nach Behandlungsgruppe zusammenzufassen. Basislinie = Messung vor Tag -7 bis -3 vor der Infusion.

Ende der Studie (EOS) Behandlungsvergleich des Osteoarthritis Index (WOMAC) der Universitäten Western Ontario und McMaster

WOMAC ist ein weit verbreitetes Selbstberichtsmaß für Symptome und Funktion der unteren Extremitäten. Die WOMAC-Likert-Skala-Version verwendete eine 11-Punkte-Skala, die durch die Formulierungen „kein Schmerz“ und „extremer Schmerz“ für Schmerzen und „keine Schwierigkeit“ und „extreme Schwierigkeit“ für körperliche Funktion verankert war. Es gab 5 Fragen zum Schmerz und 17 Fragen zur körperlichen Funktion (insgesamt 22 Fragen). Die Punktzahlen (maximal 10) für jede WOMAC-Frage wurden für eine Einzelperson am Ende der Studie summiert. Die berechneten Scores wurden verwendet, um den WOMAC-Score nach Behandlungsgruppe zusammenzufassen. Für diese Ergebnismessung wurde für die Datenanalyse eine vollständige WOMAC-Score-Skala von 0 bis 220 Punkten verwendet. Höhere Werte im WOMAC deuten auf stärkere Schmerzen und körperliche Funktionseinschränkungen hin.

Zeit bis zu einer Punktzahl von < 12/40 bei einer Untergruppe von Fragen aus der WOMAC-Unterskala „Schmerz“.

WOMAC ist ein weit verbreitetes Selbstberichtsmaß für Symptome und Funktion der unteren Extremitäten. Die WOMAC-Likert-Skala-Version verwendet eine 11-Punkte-Skala, die durch die Formulierungen „kein Schmerz“ (Punktzahl = 0) und „extremer Schmerz“ (Punktzahl = 10) für die Schmerzsubskala verankert ist. Die Schmerzsubskala besteht aus 4 Items. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 (am besten) bis 40 (schlechter). Höhere Werte im WOMAC deuten auf stärkere Schmerzen hin. Die Überlebensschätzung nach Kaplan Meier (KM) wurde verwendet, um die Zeit (in Tagen) vom Datum der Randomisierung bis zu dem Tag zusammenzufassen, an dem der Teilnehmer einen nicht fehlenden Wert von < 12 hatte. Zur Ermittlung der Kaplan-Meier-Zeit wurde die Rechtszensierung verwendet Schätzungen von Ereignis zu Ereignis.

Zeit bis zu einer Punktzahl von < 18/60 bei einer Untergruppe von Fragen aus der WOMAC-Subskala „Physikalische Funktion“.

WOMAC ist ein weit verbreitetes Selbstberichtsmaß für Symptome und Funktion der unteren Extremitäten. Die WOMAC-Likert-Skala-Version verwendet eine 11-Punkte-Skala, die durch die Formulierungen „keine Schwierigkeit“ (Punktzahl = 0) und „extreme Schwierigkeit“ (Punktzahl = 10) für die Unterskala der körperlichen Funktion verankert ist. Die Subskala für die körperliche Funktion besteht aus 6 Items. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 (am besten) bis 60 (schlechter). Höhere WOMAC-Werte deuten auf stärkere funktionelle Einschränkungen hin. Die Kaplan-Meier-Überlebensschätzung (KM) wurde verwendet, um die Zeit (in Tagen) vom Datum der Randomisierung bis zu dem Tag zusammenzufassen, an dem der Teilnehmer einen nicht fehlenden Wert von < 18 hatte. Rechtszensierung wurde verwendet, um die Kaplan-Meier-Zeit zu ermitteln. Schätzungen zur jeweiligen Veranstaltung.

Änderung des psychischen Gesundheitswertes gegenüber dem Ausgangswert in der Kurzform-36 (SF-36)

Der SF-36 bestimmt die allgemeine Lebensqualität der Teilnehmer, indem er Folgendes bewertet: 1) Einschränkungen der körperlichen Funktionsfähigkeit aufgrund gesundheitlicher Probleme; 2) Einschränkungen in der üblichen Rolle aufgrund körperlicher Gesundheitsprobleme; 3) körperlicher Schmerz; 4) allgemeine Gesundheitswahrnehmung; 5) Vitalität; 6) Einschränkungen der sozialen Funktionsfähigkeit aufgrund körperlicher oder emotionaler Probleme; 7) Einschränkungen in der gewohnten Rolle aufgrund emotionaler Probleme; und 8) allgemeine psychische Gesundheit. Die Punkte 5–8 tragen hauptsächlich zum MCS-Score (Mental Component Summary) des SF-36 bei. Der MCS reicht von 0 (am schlechtesten) bis 100 (am besten), und ein höherer Wert weist auf einen besseren psychischen Gesundheitszustand hin. Eine positive Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin. Der Ausgangswert wurde als Tag -7 bis -3 vor der Operation definiert.

Änderung des körperlichen Gesundheitswerts im SF-36 gegenüber dem Ausgangswert

Der SF-36 bestimmt die allgemeine Lebensqualität der Teilnehmer, indem er Folgendes bewertet: 1) Einschränkungen der körperlichen Funktionsfähigkeit aufgrund gesundheitlicher Probleme; 2) Einschränkungen in der üblichen Rolle aufgrund körperlicher Gesundheitsprobleme; 3) körperlicher Schmerz; 4) allgemeine Gesundheitswahrnehmung; 5) Vitalität; 6) Einschränkungen der sozialen Funktionsfähigkeit aufgrund körperlicher oder emotionaler Probleme; 7) Einschränkungen in der gewohnten Rolle aufgrund emotionaler Probleme; und 8) allgemeine psychische Gesundheit. Die Punkte 1–4 tragen in erster Linie zum Ergebnis der physischen Komponentenzusammenfassung (PCS) des SF-36 bei. Der PCS-Wert reicht von 0 (am schlechtesten) bis 100 (am besten), und ein höherer Wert weist auf eine bessere körperliche Verfassung hin. Eine positive Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin. Der Ausgangswert wurde als Tag -7 bis -3 vor der Operation definiert.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Beck Depression Inventory-II (BDI-II)

Der BDI-II ist ein 21-Punkte-Fragebogen zur Beurteilung von Depressionen. Die meisten Elemente werden auf einer 4-Punkte-Skala von 0 bis 3 bewertet, einige Elemente werden auf einer 7-Punkte-Skala bewertet. Die Einzelpunktbewertungen werden addiert, um eine BDI-II-Gesamtpunktzahl von 0 bis 63 zu erhalten. Je höher der Gesamtscore, desto schwerer ist die Depression, und je niedriger der Gesamtscore, desto weniger schwerwiegend ist die Depression. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin. Der Ausgangswert wurde als Tag -7 bis -3 vor der Operation definiert.

Anzahl der Teilnehmer mit Opioid-Analgetika-Konsum während des Krankenhausaufenthalts und nach der Entlassung bis zum Ende der Studie

Zeit zum Entladen

Die Kaplan-Meier (KM)-Überlebensschätzung wurde verwendet, um die Zeit (in Tagen) vom Datum der Randomisierung bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus nach Behandlungsgruppe unter Verwendung von Median- und Interquartilbereichen zusammenzufassen: Q1 (25. Perzentil) und Q3 (75. Perzentil). ).

Perioperatives Ergebnis: Operationsdauer

Hier wird die Dauer (in Stunden) angegeben, für die sich ein Teilnehmer einer Operation, d. h. einer primären Hüft- oder Knieendoprothetik, unterzogen hat.

Perioperatives Ergebnis: Dauer, für die die Teilnehmer unter Narkose standen

Hier wird die Dauer (in Stunden) angegeben, für die ein Teilnehmer unter Narkose war.

Perioperatives Ergebnis: Aufenthaltsdauer auf der Post-Anesthesia Care Unit (PACU)

Hier wird die Dauer (in Stunden) angegeben, die die Teilnehmer an der PACU verbracht haben.

Perioperatives Ergebnis: Anzahl der Teilnehmer in jeder 5. Klasse der American Society of Anaesthesiologists (ASA).

Die ASA-Klasse reicht von ASA I bis ASA VI. Eine höhere ASA-Klasse zusammen mit anderen Faktoren (Art der Operation, Gebrechlichkeit und Dekonditionierung) hilft bei der Vorhersage eines höheren perioperativen Risikos. Normal gesunde Teilnehmer werden der ASA I zugeordnet, während Teilnehmer mit leichter systematischer Erkrankung und schwerer systematischer Erkrankung als ASA II bzw. ASA III eingestuft werden. Wenn Teilnehmer an einer schweren systematischen Erkrankung leiden, die eine ständige Bedrohung für ihr Leben darstellt, werden sie als ASA IV eingestuft. Ein sterbender Teilnehmer, von dem nicht erwartet wird, dass er ohne die Operation überlebt, wird als ASA V eingestuft. ASA VI umfasst Teilnehmer, die für hirntot erklärt wurden und deren Organe für Spenderzwecke entnommen werden.

Perioperatives Ergebnis: Geschätzter Blutverlust

Anzahl der Teilnehmer, denen intraoperative Flüssigkeiten verabreicht wurden

Intraoperativ verabreichte Flüssigkeiten wurden anhand von Begriffen der Stufe 3 des WHO Drug Dictionary (WHO-DD) Version 2018 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) und standardisierten Medikamentennamen zusammengefasst.

Anzahl der Teilnehmer, denen intraoperative Blutprodukte verabreicht wurden

Intraoperativ verabreichte Blutprodukte wurden nach WHO-DD Version 2018 ATC Level 3-Begriffen und standardisierten Medikamentennamen zusammengefasst.

Anzahl der Teilnehmer, die eine intraoperative Anästhesie erhielten

Die verabreichten intraoperativen Anästhetika wurden unter Verwendung von Begriffen der WHO-DD Version 2018 ATC Level 3 und standardisierten Medikamentennamen zusammengefasst.

Anzahl der Teilnehmer, die intraoperative Opioide erhielten

Die Anzahl der Teilnehmer, denen intraoperativ Opioide verabreicht wurden, wurde nach WHO-DD Version 2018 ATC Level 3-Begriffen und standardisierten Medikamentennamen zusammengefasst.

Anzahl der Teilnehmer mit abnormalen Laborwerten der Blutchemie

Hier werden Teilnehmer gemeldet, deren vom Prüfer festgestellte abnormale Chemiewerte aufwiesen. Die markierten Referenzbereiche lauten wie folgt: Calcium <1,12 oder > 1,47 Millimol pro Liter (mmol/L) und Natrium < 130 oder > 150 mmol/L.

Anzahl der Teilnehmer mit abnormalen hämatologischen Laborwerten

Hier werden Teilnehmer mit abnormalen hämatologischen Werten nach Einschätzung des Prüfarztes gemeldet. Hämatologische Anomalien wurden nur am 3. Tag beobachtet. Die markierten Referenzbereiche sind wie folgt: Hämatokrit < 30 oder > 58 %, Hämoglobin < 10 oder > 20 Gramm pro Deziliter (g/dl) und Lymphozyten/Leukozyten < 10 oder > 60 %.

Anzahl der Teilnehmer mit abnormalen Laborgerinnungswerten

Hier werden Teilnehmer gemeldet, deren vom Prüfer festgestellte abnormale Gerinnungswerte auftraten. Die markierten Referenzbereiche lauten wie folgt: Prothrombin International Normalized Ratio > 1,3, Prothrombinzeit > 20 Sekunden und aktivierte partielle Thromboplastinzeit > 45 Sekunden.

Anzahl der Teilnehmer mit abnormalen Laborurinanalysewerten

Hier werden Teilnehmer gemeldet, deren vom Prüfarzt festgestellte abnormale Urinwerte aufwiesen. Die normalisierten geschätzten Werte der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) betrugen (ml/min/Oberfläche (SA)) < 55.

Anzahl der Teilnehmer mit abnormalen Vitalfunktionen: Blutdruckmessungen

Hier werden Teilnehmer gemeldet, deren Blutdruckwerte nach Einschätzung des Prüfarztes abnormal waren. Die folgenden Parameter wurden bei der Beurteilung abnormaler Blutdruckmessungen berücksichtigt: systolischer Blutdruck > 180 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg); systolischer Blutdruck > 200 mmHg; diastolischer Blutdruck < 50 mmHg.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Elektrokardiogramm (EKG)-Parameter: Herzfrequenz

Zur Bestimmung der Herzfrequenz sollte ein 12-Kanal-EKG durchgeführt werden. Der Ausgangswert wurde als Messung vor der Infusion am ersten Tag definiert.

Änderung der EKG-Parameter gegenüber dem Ausgangswert: QT-Intervall und QT-Intervall korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF)

Ein 12-Kanal-EKG wurde durchgeführt, nachdem der Teilnehmer mindestens 5 Minuten lang ruhig in Rücken- oder Sitzposition geruht hatte. Zu den Parametern, die aus der EKG-Kurve des Teilnehmers ausgewertet wurden, gehörten das QT-Intervall und QTc (korrigiert). Korrigierte QTc-Intervalle wurden mithilfe der Korrekturformel von Fridericia berechnet. Der Ausgangswert wurde als Messung vor der Infusion am ersten Tag definiert.