Un estudio para evaluar el efecto de GRF6021 en la recuperación posoperatoria después de una artroplastia primaria de cadera o rodilla

Experimental: GRF6021

Los participantes recibieron 4 dosis de GRF6021, 250 mililitros (ml), en infusión intravenosa (IV). La primera dosis se administró el día antes de la cirugía, las dos dosis siguientes el día de la cirugía, es decir, dentro de las 4 horas anteriores al inicio de la cirugía (primera incisión) y luego al llegar a la unidad de cuidados posoperatorios (dentro de las 5 horas posteriores a la primera incisión). ) y la última dosis se administró al día siguiente de la cirugía.

Biológico: GRF6021

para perfusión IV

Comparador de placebos: Placebo

Los participantes recibieron 4 dosis de GRF6021 equivalente a placebo, 250 ml, infusión intravenosa. La primera dosis se administró el día antes de la cirugía, las dos dosis siguientes el día de la cirugía, es decir, dentro de las 4 horas anteriores al inicio de la cirugía (primera incisión) y luego al llegar a la unidad de cuidados posoperatorios (dentro de las 5 horas posteriores a la primera incisión). ) y la última dosis se administró al día siguiente de la cirugía.

Otro: Placebo

para perfusión IV

Efecto de GRF6021 sobre las respuestas inmunes a la cirugía según lo determinado por citometría por tiempo de vuelo (CyTOF) el día 2

CyTOF = tecnología de perfiles inmunológicos multiplexados y de alto contenido, que proporciona vigilancia de alta resolución de las células inmunes circulantes y respuesta a las infusiones de GRF6021 en la recuperación quirúrgica. Se recogieron muestras de sangre para el análisis CyTOF y se estimularon con una serie de ligandos extracelulares para analizar las respuestas de señalización intracelular evocadas. Los resultados de datos de alta dimensión se obtuvieron de CytOF y se analizaron utilizando el algoritmo de red elástica inmunológica (iEN), un método de regresión penalizado particularmente adaptado para el análisis de datos altamente correlacionados, ya que elimina parámetros redundantes y conserva parámetros interrelacionados. Los datos sin procesar obtenidos de cada muestra se ingresaron en el modelo de clasificación (algoritmo iEN) que generó valores de predicción (presentados a continuación) que muestran el efecto del tratamiento del estudio sobre la respuesta inmune posquirúrgica. Un valor de predicción de 0 y 1 indicó resultados perfectos (es decir, respuesta positiva al tratamiento) para los brazos de placebo y GRF6021, respectivamente.

Efecto de GRF6021 sobre las respuestas inmunes a la cirugía según lo determinado por citometría por tiempo de vuelo (CyTOF) el día 3

CyTOF = tecnología de perfiles inmunológicos multiplexados y de alto contenido, que proporciona vigilancia de alta resolución de las células inmunes circulantes y respuesta a las infusiones de GRF6021 en la recuperación quirúrgica. Se recogieron muestras de sangre para el análisis CyTOF y se estimularon con una serie de ligandos extracelulares para analizar las respuestas de señalización intracelular evocadas. Los resultados de datos de alta dimensión se obtuvieron de CytOF y se analizaron utilizando el algoritmo de red elástica inmunológica (iEN), un método de regresión penalizado particularmente adaptado para el análisis de datos altamente correlacionados, ya que elimina parámetros redundantes y conserva parámetros interrelacionados. Los datos sin procesar obtenidos de cada muestra se ingresaron en el modelo de clasificación (algoritmo iEN) que generó valores de predicción (presentados a continuación) que muestran el efecto del tratamiento del estudio sobre la respuesta inmune posquirúrgica. Un valor de predicción de 0 y 1 indicó resultados perfectos (es decir, respuesta positiva al tratamiento) para los brazos de placebo y GRF6021, respectivamente.

Cambio en el estado funcional mediante el dispositivo portátil ActiGraph que proporciona mediciones de actividad/función física y sueño

En la selección, a los participantes se les proporcionó un dispositivo portátil ActiGraph y aproximadamente entre 7 y 3 días antes de la cirugía, se les indicó que usaran el dispositivo. Se utilizó el dispositivo portátil ActiGraph para controlar la actividad física, la movilidad y el sueño de los participantes. El estado funcional, incluida la frecuencia cardíaca y el tiempo de sueño, se recopiló durante el período de estudio, excepto los tiempos perioperatorios cuando se retiró para la cirugía. Los datos de alta dimensión de ActiGraph se analizaron utilizando un algoritmo EN estándar que utiliza un método de regresión penalizado particularmente adaptado al análisis de datos altamente correlacionados, ya que elimina parámetros redundantes y conserva parámetros interrelacionados. Los datos brutos obtenidos durante todo el período de observación se ingresaron en un modelo de clasificación (algoritmo iEN) que generó valores de predicción (presentados a continuación) para cambios de estado funcional. Un valor de predicción de 1 y 2 indicó resultados perfectos (es decir, respuesta positiva al tratamiento) para los grupos GRF6021 y placebo, respectivamente.

Efectos de GRF6021 sobre la proteómica plasmática

Las muestras de sangre recolectadas se analizaron utilizando la plataforma Somalogic SomaScan, que proporciona una amplia descripción de los cambios proteómicos midiendo aproximadamente 7000 proteínas. Utiliza una tecnología proteómica basada en aptámeros altamente multiplexada y de alto rendimiento y una detección basada en microarrays de ácido desoxirribonucleico (ADN). Proporciona valores de dominio de concentración como unidades relativas de fluorescencia (RFU). Los datos proteómicos de alta dimensión se analizaron utilizando un algoritmo EN estándar que utiliza un método de regresión penalizado particularmente adaptado al análisis de datos altamente correlacionados, ya que elimina parámetros redundantes y conserva parámetros interrelacionados. Los datos sin procesar obtenidos de cada muestra se ingresaron en un modelo de clasificación (algoritmo iEN) que generó valores de predicción para la proteómica que se presentan en la tabla de datos. Un valor de predicción de 1 y 2 indicó resultados perfectos (es decir, respuesta positiva al tratamiento) para el grupo GRF6021 y placebo, respectivamente.

Número de participantes con cambios desde el inicio en el delirio según lo evaluado mediante una entrevista de diagnóstico de 3 minutos para el método de evaluación de la confusión (entrevista de diagnóstico de 3 minutos para la confusión [3D-CAM])

El 3D-CAM es una breve herramienta de evaluación verbal que se utiliza para evaluar a los participantes en busca de delirio. Cada elemento del instrumento informa directamente una de las 4 características de CAM, incluida la aparición aguda de un cambio en el estado mental o un curso fluctuante de la cognición, falta de atención, pensamiento desorganizado y nivel alterado de conciencia. Para todos los ítems de la evaluación, los participantes respondieron "incorrecto", "correcto", "no" o "sí". El algoritmo CAM se considera positivo si están presentes las siguientes características: Característica 1) Inicio agudo o curso fluctuante y Característica 2) Falta de atención y Característica 3) Pensamiento desorganizado o Característica 4) Nivel de conciencia alterado. Aquí se informa el número de participantes al inicio y después del inicio con delirio "presente" o "no presente". El valor inicial se definió como la medición previa a la infusión del día 1.

Tiempo hasta la recuperación del 50 % del valor inicial en la escala de recuperación de la cirugía (SRS)

SRS es una herramienta sencilla y sensible para la evaluación de la recuperación funcional después de una cirugía mayor y consta de 13 elementos. Los impactos en las actividades diarias se califican de 1 (nada en absoluto) a 5/6 (todo el tiempo). Los primeros 8 ítems se puntuaron del 1 al 6. El resto se puntuaron del 1 al 5. Las puntuaciones del SRS se obtuvieron invirtiendo las respuestas (p. ej., 1=6, 2=5, 3=4, 4=3, 5=2 y 6= 1) a 5 ítems expresados ​​negativamente (ítems 2, 4, 5, 6 y 7) y luego sumando todos los ítems de la escala para un individuo al inicio y en cada momento programado posterior al inicio. Rango de puntuación total de SRS = 13-63, donde una puntuación más alta indicó una mejor recuperación. Para las visitas posoperatorias, las respuestas de "no aplicable" se codificaron en la misma categoría que las afirmaciones de "en absoluto". Para todos los demás momentos, las respuestas "no aplicables" se codificaron como datos faltantes. La estimación de supervivencia de KM se utilizaría para resumir el tiempo (en días) desde la fecha de aleatorización hasta la recuperación del 50 % del valor inicial en SRS por grupo de tratamiento. Valor inicial = Medición previa a la infusión del día -7 al -3.

Comparación de tratamientos de fin de estudio (EOS) del índice de osteoartritis de las universidades de Western Ontario y McMaster (WOMAC)

WOMAC es una medida de autoinforme ampliamente utilizada sobre los síntomas y la función de las extremidades inferiores. La versión de la escala Likert de WOMAC utilizó una escala de 11 puntos basada en las palabras "sin dolor" y "dolor extremo" para el dolor, y "sin dificultad" y "dificultad extrema" para la función física. Hubo 5 preguntas sobre dolor y 17 preguntas sobre función física (un total de 22 preguntas). Las puntuaciones (máximo 10) para cada pregunta de WOMAC se sumaron para un individuo al final del estudio. Las puntuaciones calculadas se utilizaron para resumir la puntuación WOMAC por grupo de tratamiento. Para esta medida de resultado, se utilizó una escala de puntuación WOMAC completa de 0 a 220 puntos para el análisis de datos. Las puntuaciones más altas en el WOMAC indican peor dolor y limitaciones funcionales físicas.

Tiempo para obtener una puntuación <12/40 en un subconjunto de preguntas de la subescala de dolor de WOMAC

WOMAC es una medida de autoinforme ampliamente utilizada sobre los síntomas y la función de las extremidades inferiores. La versión de la escala Likert de WOMAC utiliza una escala de 11 puntos anclada por las palabras "sin dolor" (puntuación = 0) y "dolor extremo" (puntuación = 10) para la subescala de dolor. La subescala de dolor consta de 4 ítems. La puntuación total oscila entre 0 (mejor) y 40 (peor). Las puntuaciones más altas en el WOMAC indican peor dolor. Se utilizó la estimación de supervivencia de Kaplan Meier (KM) para resumir el tiempo (en días) desde la fecha de aleatorización hasta el día en que el participante tenía una puntuación no faltante de < 12. Se utilizó censura derecha para producir el tiempo de Kaplan-Meier. -estimaciones por evento.

Tiempo para obtener una puntuación <18/60 en un subconjunto de preguntas de la subescala de función física WOMAC

WOMAC es una medida de autoinforme ampliamente utilizada sobre los síntomas y la función de las extremidades inferiores. La versión de la escala Likert de WOMAC utiliza una escala de 11 puntos anclada por las palabras "sin dificultad" (puntuación = 0) y "dificultad extrema" (puntuación = 10) para la subescala de función física. La subescala de función física consta de 6 ítems. La puntuación total oscila entre 0 (mejor) y 60 (peor). Las puntuaciones más altas en el WOMAC indican más limitaciones funcionales. Se utilizó la estimación de supervivencia de Kaplan Meier (KM) para resumir el tiempo (en días) desde la fecha de aleatorización hasta el día en que el participante tenía una puntuación no faltante de <18. Se utilizó la censura derecha para producir el tiempo de Kaplan-Meier. estimaciones hasta el evento.

Cambio desde el inicio en la puntuación de salud mental en el formulario abreviado 36 (SF-36)

El SF-36 determina la calidad de vida general de los participantes al evaluar 1) limitaciones en el funcionamiento físico debido a problemas de salud; 2) limitaciones en el rol habitual por problemas de salud física; 3) dolor corporal; 4) percepciones generales de salud; 5) vitalidad; 6) limitaciones en el funcionamiento social debido a problemas físicos o emocionales; 7) limitaciones en el rol habitual por problemas emocionales; y 8) salud mental general. Los elementos 5 a 8 contribuyen principalmente a la puntuación del resumen del componente mental (MCS) del SF-36. El MCS varía de 0 (peor) a 100 (mejor), y una puntuación más alta indica un mejor estado de salud mental. Un cambio positivo desde el inicio indica una mejora. El valor inicial se definió como los días -7 a -3 antes de la cirugía.

Cambio desde el inicio en la puntuación de salud física en el SF-36

El SF-36 determina la calidad de vida general de los participantes al evaluar 1) limitaciones en el funcionamiento físico debido a problemas de salud; 2) limitaciones en el rol habitual por problemas de salud física; 3) dolor corporal; 4) percepciones generales de salud; 5) vitalidad; 6) limitaciones en el funcionamiento social debido a problemas físicos o emocionales; 7) limitaciones en el rol habitual por problemas emocionales; y 8) salud mental general. Los elementos 1 a 4 contribuyen principalmente a la puntuación del Resumen de componentes físicos (PCS) del SF-36. El PCS va de 0 (peor) a 100 (mejor), y una puntuación más alta indica mejor condición física. Un cambio positivo desde el inicio indica una mejora. El valor inicial se definió como los días -7 a -3 antes de la cirugía.

Cambio desde el inicio en el Inventario de depresión de Beck-II (BDI-II)

El BDI-II es un cuestionario de 21 ítems que se utiliza para evaluar la depresión. La mayoría de los ítems se califican en una escala de 4 puntos de 0 a 3, y algunos ítems se califican en una escala de 7 puntos. Las puntuaciones de los elementos individuales se suman para obtener una puntuación total BDI-II de 0 a 63. Cuanto mayor sea la puntuación total, más grave será la depresión y cuanto menor sea la puntuación total, menos grave será la depresión. Un cambio negativo desde el inicio indicó una mejora. El valor inicial se definió como los días -7 a -3 antes de la cirugía.

Número de participantes con consumo de analgésicos opioides durante la estancia hospitalaria y después del alta hasta el final del estudio

Hora de alta

Se utilizó la estimación de supervivencia de Kaplan-Meier (KM) para resumir el tiempo (en días) desde la fecha de aleatorización hasta el alta hospitalaria por grupo de tratamiento utilizando la mediana y los rangos intercuartílicos: Q1 (percentil 25) y Q3 (percentil 75). ).

Resultado perioperatorio: duración de la cirugía

Aquí se informa la duración (en horas) durante la cual un participante se sometió a una cirugía, es decir, artroplastia primaria de cadera o rodilla.

Resultado perioperatorio: duración durante la cual los participantes estuvieron bajo anestesia

Aquí se informa la duración (en horas) durante la cual un participante estuvo bajo anestesia.

Resultado perioperatorio: duración de la estancia en la unidad de cuidados postanestésicos (PACU)

Aquí se informa la duración (en horas) durante la cual los participantes permanecieron en la PACU.

Resultado perioperatorio: número de participantes en cada clase de la Sociedad Estadounidense de Anestesiólogos (ASA)

La clase ASA varía desde ASA I - ASA VI. Una clase ASA más alta junto con otros factores (tipo de cirugía, fragilidad y falta de condición física) ayudan a predecir un mayor riesgo perioperatorio. Los participantes sanos normales se clasifican en ASA I, mientras que los participantes con enfermedad sistemática leve y enfermedad sistemática grave se clasifican como ASA II y ASA III, respectivamente. Si los participantes tienen una enfermedad sistemática grave que representa una amenaza constante para su vida, se les clasifica como ASA IV. Un participante moribundo del que no se espera que sobreviva sin la operación se clasifica como ASA V. ASA VI incluye participantes que están declarados con muerte cerebral y cuyos órganos se extraen con fines de donación.

Resultado perioperatorio: pérdida de sangre estimada

Número de participantes a quienes se administraron líquidos intraoperatorios

Los líquidos intraoperatorios administrados se resumieron según los términos de nivel 3 del Diccionario de Medicamentos de la OMS (WHO-DD) Versión 2018, Químicos Terapéuticos Anatómicos (ATC) y nombres de medicamentos estandarizados.

Número de participantes a quienes se administraron hemoderivados intraoperatorios

Los productos sanguíneos intraoperatorios administrados se resumieron según los términos de nivel 3 del ATC de la versión 2018 de la OMS-DD y los nombres de medicamentos estandarizados.

Número de participantes que recibieron anestesia intraoperatoria

La anestesia intraoperatoria administrada se resumió utilizando los términos ATC nivel 3 de la versión 2018 de la OMS-DD y los nombres de medicamentos estandarizados.

Número de participantes que recibieron opioides intraoperatorios

El número de participantes a los que se les administraron opioides intraoperatorios se resumió según los términos de nivel 3 del ATC de la versión 2018 de la OMS-DD y los nombres de medicamentos estandarizados.

Número de participantes con valores anormales de química sanguínea de laboratorio

Aquí se informan los participantes con valores químicos anormales según la evaluación del investigador. Los rangos de referencia marcados son los siguientes: calcio <1,12 o > 1,47 milimoles por litro (mmol/L) y sodio < 130 o > 150 mmol/L.

Número de participantes con valores hematológicos de laboratorio anormales

Aquí se informan los participantes con valores hematológicos anormales según la evaluación del investigador. Las anomalías hematológicas solo se observaron el día 3. El rango de referencia marcado es el siguiente: hematocrito < 30 o > 58 %, hemoglobina < 10 o > 20 gramos por decilitro (g/dL) y linfocitos/leucocitos < 10 o > 60 %.

Número de participantes con valores de coagulación de laboratorio anormales

Aquí se informan los participantes con valores de coagulación anormales evaluados por el investigador. El rango de referencia marcado es el siguiente: índice internacional normalizado de protrombina > 1,3, tiempo de protrombina > 20 segundos y tiempo de tromboplastina parcial activada > 45 segundos.

Número de participantes con valores anormales de análisis de orina de laboratorio

Aquí se informan los participantes con valores anormales en el análisis de orina según la evaluación del investigador. Los valores de la tasa de filtración glomerular estimada normalizada (TFGe) fueron (ml/min/área de superficie (SA)) <55.

Número de participantes con signos vitales anormales: mediciones de la presión arterial

Aquí se informan los participantes con mediciones anormales de presión arterial según la evaluación del investigador. Se consideraron los siguientes parámetros en la evaluación de mediciones anormales de presión arterial: presión arterial sistólica >180 milímetros de mercurio (mmHg); presión arterial sistólica > 200 mmHg; Presión arterial diastólica < 50 mmHg.

Cambio desde el valor inicial en el parámetro del electrocardiograma (ECG): frecuencia cardíaca

Se debía realizar un ECG de 12 derivaciones para obtener la frecuencia cardíaca. El valor inicial se definió como la medición previa a la infusión del día 1.

Cambio desde el inicio en los parámetros del ECG: intervalo QT e intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF)

Se realizó un ECG de 12 derivaciones después de que el participante hubiera descansado tranquilamente durante al menos 5 minutos en posición supina o sentada. Los parámetros evaluados a partir del trazado del ECG del participante incluyeron el intervalo QT y el QTc (corregido). Los intervalos QTc corregidos se calcularon utilizando la fórmula de corrección de Fridericia. El valor inicial se definió como la medición previa a la infusión del día 1.