Um estudo para avaliar o efeito de GRF6021 na recuperação pós-operatória após artroplastia primária de quadril ou joelho

Experimental: GRF6021

Os participantes receberam 4 doses de GRF6021, 250 mililitros (mL), infusão intravenosa (IV). A primeira dose foi administrada no dia anterior à cirurgia, as duas doses seguintes no dia da cirurgia, ou seja, dentro de 4 horas antes do início da cirurgia (primeira incisão) e, a seguir, na chegada à unidade de recuperação pós-operatória (dentro de 5 horas após a primeira incisão). ) e a última dose foi administrada no dia seguinte à cirurgia.

Biológico: GRF6021

para infusão IV

Comparador de Placebo: Placebo

Os participantes receberam 4 doses de GRF6021 correspondente ao placebo, 250 mL, infusão IV. A primeira dose foi administrada no dia anterior à cirurgia, as duas doses seguintes no dia da cirurgia, ou seja, dentro de 4 horas antes do início da cirurgia (primeira incisão) e, a seguir, na chegada à unidade de recuperação pós-operatória (dentro de 5 horas após a primeira incisão). ) e a última dose foi administrada no dia seguinte à cirurgia.

Outro: Placebo

para infusão IV

Efeito do GRF6021 nas respostas imunológicas à cirurgia conforme determinado por citometria por tempo de voo (CyTOF) no dia 2

CyTOF = tecnologia de perfil imunológico multiplexada e de alto conteúdo, fornecendo vigilância de alta resolução de células imunológicas circulantes e resposta a infusões de GRF6021 na recuperação cirúrgica. Amostras de sangue foram coletadas para análise CyTOF e estimuladas com uma série de ligantes extracelulares para analisar respostas de sinalização intracelular evocadas. Resultados de dados de alta dimensão foram obtidos do CytOF e analisados ​​utilizando o algoritmo de rede elástica imunológica (iEN), um método de regressão penalizado particularmente adaptado para a análise de dados altamente correlacionados, pois elimina parâmetros redundantes, mantendo parâmetros inter-relacionados. Os dados brutos obtidos de cada amostra foram inseridos no modelo de classificação (algoritmo iEN) que gerou valores de predição (apresentados abaixo) mostrando o efeito do tratamento do estudo na resposta imunológica pós-cirurgia. Um valor de previsão de 0 e 1 indicou resultados perfeitos (ou seja, resposta positiva ao tratamento) para os braços placebo e GRF6021, respectivamente.

Efeito do GRF6021 nas respostas imunológicas à cirurgia conforme determinado por citometria por tempo de voo (CyTOF) no dia 3

CyTOF = tecnologia de perfil imunológico multiplexada e de alto conteúdo, fornecendo vigilância de alta resolução de células imunológicas circulantes e resposta a infusões de GRF6021 na recuperação cirúrgica. Amostras de sangue foram coletadas para análise CyTOF e estimuladas com uma série de ligantes extracelulares para analisar respostas de sinalização intracelular evocadas. Resultados de dados de alta dimensão foram obtidos do CytOF e analisados ​​utilizando o algoritmo de rede elástica imunológica (iEN), um método de regressão penalizado particularmente adaptado para a análise de dados altamente correlacionados, pois elimina parâmetros redundantes, mantendo parâmetros inter-relacionados. Os dados brutos obtidos de cada amostra foram inseridos no modelo de classificação (algoritmo iEN) que gerou valores de predição (apresentados abaixo) mostrando o efeito do tratamento do estudo na resposta imunológica pós-cirurgia. Um valor de previsão de 0 e 1 indicou resultados perfeitos (ou seja, resposta positiva ao tratamento) para os braços placebo e GRF6021, respectivamente.

Mudança no status funcional usando o dispositivo vestível ActiGraph que fornece medições de atividade/função física e sono

Na triagem, os participantes receberam um dispositivo vestível ActiGraph e aproximadamente 7 a 3 dias antes da cirurgia, eles foram instruídos a usar o dispositivo. O dispositivo vestível ActiGraph foi usado para monitorar a atividade física, mobilidade e sono dos participantes. O estado funcional, incluindo frequência cardíaca e tempo de sono, foi coletado durante o período do estudo, exceto nos momentos perioperatórios, quando foi removido para cirurgia. Os dados de alta dimensão do ActiGraph foram analisados ​​usando um algoritmo EN padrão que utiliza um método de regressão penalizado particularmente adaptado à análise de dados altamente correlacionados, pois elimina parâmetros redundantes enquanto retém parâmetros inter-relacionados. Os dados brutos obtidos durante todo o período de observação foram inseridos em um modelo de classificação (algoritmo iEN) que gerou valores de previsão (apresentados abaixo) para mudanças de status funcional. Um valor de previsão de 1 e 2 indicou resultados perfeitos (ou seja, resposta positiva ao tratamento) para os grupos GRF6021 e placebo, respectivamente.

Efeitos do GRF6021 na proteômica plasmática

As amostras de sangue coletadas foram analisadas usando a plataforma Somalogic SomaScan, que fornece uma ampla visão geral das alterações proteômicas medindo aproximadamente 7.000 proteínas. Ele usa uma tecnologia proteômica baseada em aptâmero altamente multiplexada e de alto rendimento e detecção baseada em microarray de ácido desoxirribonucleico (DNA). Ele fornece valores de domínio de concentração como unidades de fluorescência relativa (RFUs). Os dados proteômicos de alta dimensão foram analisados ​​usando um algoritmo EN padrão que utiliza um método de regressão penalizado particularmente adaptado à análise de dados altamente correlacionados, pois elimina parâmetros redundantes enquanto retém parâmetros inter-relacionados. Os dados brutos obtidos de cada amostra foram inseridos em um modelo de classificação (algoritmo iEN) que gerou valores de predição para proteômica que são apresentados na tabela de dados. Um valor de previsão de 1 e 2 indicou resultados perfeitos (ou seja, resposta positiva ao tratamento) para o grupo GRF6021 e placebo, respectivamente.

Número de participantes com alteração da linha de base no delirium conforme avaliado usando o método de avaliação de entrevista diagnóstica de 3 minutos para confusão (entrevista diagnóstica de 3 minutos para confusão [3D-CAM])

O 3D-CAM é uma breve ferramenta de avaliação verbal usada para testar os participantes quanto ao delirium. Cada item do instrumento informa diretamente uma das 4 características do CAM, incluindo início agudo de mudança do estado mental ou curso flutuante da cognição, desatenção, pensamento desorganizado e alteração do nível de consciência. Para todos os itens da avaliação os participantes responderam como “incorreto”, “correto”, “não” ou “sim”. O algoritmo CAM é considerado positivo se as seguintes características estiverem presentes: Característica 1) Início agudo ou curso flutuante e Característica 2) Desatenção e Característica 3) Pensamento desorganizado ou Característica 4) Nível de consciência alterado. O número de participantes no início e pós-base com delirium “presente” ou “ausente” é relatado aqui. A linha de base foi definida como a medição pré-infusão do Dia 1.

Tempo para recuperação de 50% do valor basal na escala de recuperação cirúrgica (SRS)

SRS é uma ferramenta sensível e simples para avaliação da recuperação funcional após cirurgia de grande porte e consiste em 13 itens. Os impactos nas atividades diárias são pontuados de 1 (nenhum) a 5/6 (sempre). Os primeiros 8 itens foram pontuados de 1 a 6. Os demais foram pontuados de 1 a 5. As pontuações SRS foram obtidas invertendo as respostas (por exemplo, 1 = 6, 2 = 5, 3 = 4, 4 = 3, 5 = 2 e 6 = 1) a 5 itens declarados negativamente (itens 2, 4, 5, 6 e 7) e, em seguida, somando todos os itens da escala para um indivíduo na linha de base e cada ponto de tempo pós-linha de base programado. Faixa de pontuação total do SRS = 13-63, onde pontuação mais alta indica melhor recuperação. Para consultas pós-operatórias, as respostas “não aplicável” foram codificadas na mesma categoria que as afirmações “de forma alguma”. Para todos os outros momentos, as respostas “não aplicáveis” foram codificadas como dados faltantes. A estimativa de sobrevivência KM deveria ser usada para resumir o tempo (em dias) desde a data da randomização até a recuperação de 50% do valor basal em SRS por grupo de tratamento. Linha de base = medição pré-infusão dos dias -7 a -3.

Comparação do tratamento no final do estudo (EOS) do Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontario e McMaster (WOMAC)

WOMAC é uma medida de autorrelato amplamente utilizada de sintomas e função das extremidades inferiores. A versão WOMAC Likert Scale utilizou uma escala de 11 pontos ancorada nas palavras “sem dor” e “dor extrema” para dor, e “sem dificuldade” e “dificuldade extrema” para função física. Foram 5 questões para dor e 17 questões para função física (total de 22 questões). As pontuações (máximo 10) para cada questão do WOMAC foram somadas para um indivíduo no final do estudo. As pontuações calculadas foram utilizadas para resumir a pontuação WOMAC por grupo de tratamento. Para esta medida de resultados, foi utilizada uma escala de pontuação WOMAC completa de 0 a 220 pontos para análise de dados. Pontuações mais altas no WOMAC indicam pior dor e limitações físico-funcionais.

Tempo para uma pontuação <12/40 em um subconjunto de perguntas do WOMAC, subescala de dor

WOMAC é uma medida de autorrelato amplamente utilizada de sintomas e função das extremidades inferiores. A versão WOMAC Likert Scale utiliza uma escala de 11 pontos ancorada nas palavras “sem dor” (pontuação=0) e “dor extrema” (pontuação=10) para a subescala dor. A subescala dor é composta por 4 itens. A pontuação total varia de 0 (melhor) a 40 (pior). Pontuações mais altas no WOMAC indicam pior dor. A estimativa de sobrevivência de Kaplan Meier (KM) foi usada para resumir o tempo (em dias) desde a data da randomização até o dia em que o participante teve uma pontuação não faltante <12. A censura à direita foi usada para produzir o tempo de Kaplan-Meier estimativas por evento.

Tempo para uma pontuação <18/60 em um subconjunto de perguntas do WOMAC, subescala de função física

WOMAC é uma medida de autorrelato amplamente utilizada de sintomas e função das extremidades inferiores. A versão WOMAC Likert Scale utiliza uma escala de 11 pontos ancorada nas palavras “nenhuma dificuldade” (pontuação = 0) e “extrema dificuldade” (pontuação = 10) para a subescala de função física. A subescala de função física consiste em 6 itens. A pontuação total varia de 0 (melhor) a 60 (pior). Pontuações mais altas no WOMAC indicam mais limitações funcionais. A estimativa de sobrevivência de Kaplan Meier (KM) foi usada para resumir o tempo (em dias) desde a data da randomização até o dia em que o participante teve uma pontuação não faltante <18. A censura à direita foi usada para produzir o tempo de Kaplan-Meier. estimativas por evento.

Mudança da linha de base na pontuação de saúde mental no formato abreviado-36 (SF-36)

O SF-36 determina a qualidade de vida geral dos participantes avaliando 1) limitações no funcionamento físico devido a problemas de saúde; 2) limitações no papel habitual devido a problemas de saúde física; 3) dores corporais; 4) percepções gerais de saúde; 5) vitalidade; 6) limitações no funcionamento social devido a problemas físicos ou emocionais; 7) limitações no papel habitual devido a problemas emocionais; e 8) saúde mental geral. Os itens 5 a 8 contribuem principalmente para a pontuação do resumo do componente mental (MCS) do SF-36. O MCS varia de 0 (pior) a 100 (melhor), e maior pontuação indica melhor estado de saúde mental. A mudança positiva em relação à linha de base indica melhoria. A linha de base foi definida como os dias -7 a -3 antes da cirurgia.

Mudança da linha de base na pontuação de saúde física no SF-36

O SF-36 determina a qualidade de vida geral dos participantes avaliando 1) limitações no funcionamento físico devido a problemas de saúde; 2) limitações no papel habitual devido a problemas de saúde física; 3) dores corporais; 4) percepções gerais de saúde; 5) vitalidade; 6) limitações no funcionamento social devido a problemas físicos ou emocionais; 7) limitações no papel habitual devido a problemas emocionais; e 8) saúde mental geral. Os itens 1 a 4 contribuem principalmente para a pontuação do Resumo do Componente Físico (PCS) do SF-36. O PCS varia de 0 (pior) a 100 (melhor), e uma pontuação mais alta indica melhor condição física. A mudança positiva em relação à linha de base indica melhoria. A linha de base foi definida como os dias -7 a -3 antes da cirurgia.

Mudança da linha de base no Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II)

O BDI-II é um questionário de 21 itens usado para avaliar a depressão. A maioria dos itens é avaliada numa escala de 4 pontos, de 0 a 3, e alguns itens são avaliados numa escala de 7 pontos. As pontuações dos itens individuais são somadas para obter uma pontuação total do BDI-II de 0 a 63. Quanto maior a pontuação total, mais grave é a depressão, e quanto menor a pontuação total, menos grave é a depressão. Uma mudança negativa em relação à linha de base indicou uma melhoria. A linha de base foi definida como os dias -7 a -3 antes da cirurgia.

Número de participantes com consumo de analgésicos opioides durante a internação hospitalar e após a alta até o final do estudo

Hora de descarregar

A estimativa de sobrevida de Kaplan-Meier (KM) foi usada para resumir o tempo (em dias) desde a data da randomização até a alta hospitalar por grupo de tratamento usando mediana e intervalos interquartis: Q1 (percentil 25) e Q3 (percentil 75). ).

Resultado perioperatório: duração da cirurgia

A duração (em horas) durante a qual um participante foi submetido à cirurgia, ou seja, artroplastia primária de quadril ou joelho, é relatada aqui.

Resultado perioperatório: duração durante a qual os participantes estiveram sob anestesia

A duração (em horas) durante a qual um participante esteve sob anestesia é relatada aqui.

Resultado perioperatório: duração da permanência na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA)

O tempo (em horas) de permanência dos participantes na SRPA é relatado aqui.

Resultado perioperatório: número de participantes em cada 5 aulas da American Society of Anesthesiologists (ASA)

A classe ASA varia de ASA I - ASA VI. Classe ASA mais elevada com outros fatores (tipo de cirurgia, fragilidade e descondicionamento) ajudam a prever maior risco perioperatório. Os participantes saudáveis ​​normais são classificados como ASA I, enquanto os participantes com doença sistemática leve e doença sistemática grave são classificados como ASA II e ASA III, respectivamente. Se os participantes apresentarem doença sistemática grave que represente uma ameaça constante à sua vida, eles serão classificados como ASA IV. Um participante moribundo que não se espera que sobreviva sem a operação é classificado como ASA V. ASA VI inclui participantes que foram declarados com morte cerebral e cujos órgãos estão sendo removidos para fins de doação.

Resultado perioperatório: perda estimada de sangue

Número de participantes aos quais foram administrados fluidos intraoperatórios

Os fluidos intraoperatórios administrados foram resumidos pelos termos do nível 3 do Dicionário de Medicamentos da OMS (WHO-DD) Versão 2018 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) e nomes de medicamentos padronizados.

Número de participantes aos quais foram administrados hemoderivados intraoperatórios

Os produtos sanguíneos intraoperatórios administrados foram resumidos pelos termos ATC nível 3 da OMS-DD Versão 2018 e nomes de medicamentos padronizados.

Número de participantes que receberam anestesia intraoperatória

A anestesia intraoperatória administrada foi resumida usando termos ATC nível 3 da OMS-DD Versão 2018 e nomes de medicamentos padronizados.

Número de participantes que receberam opioides intraoperatórios

O número de participantes com opioides intraoperatórios administrados foi resumido pelos termos nível 3 do ATC da OMS-DD Versão 2018 e nomes de medicamentos padronizados.

Número de participantes com valores anormais de química sanguínea laboratorial

Os participantes com valores químicos anormais avaliados pelo investigador são relatados aqui. Os intervalos de referência marcados são os seguintes: cálcio <1,12 ou > 1,47 milimoles por litro (mmol/L) e sódio < 130 ou > 150 mmol/L.

Número de participantes com valores hematológicos laboratoriais anormais

Participantes com valores hematológicos anormais avaliados pelo investigador são relatados aqui. Anormalidades hematológicas foram observadas apenas no Dia 3. Os intervalos de referência marcados são os seguintes: hematócrito < 30 ou > 58%, hemoglobina < 10 ou > 20 gramas por decilitro (g/dL) e Linfócitos/Leucócitos < 10 ou > 60%.

Número de participantes com valores anormais de coagulação laboratorial

Os participantes com valores anormais de coagulação avaliados pelo investigador são relatados aqui. Os intervalos de referência marcados são os seguintes: razão normalizada internacional de protrombina > 1,3, tempo de protrombina > 20 segundos e tempo de tromboplastina parcial ativada > 45 segundos.

Número de participantes com valores anormais de exame de urina laboratorial

Os participantes com valores anormais de urinálise avaliados pelo investigador são relatados aqui. Os valores normalizados estimados da taxa de filtração glomerular (TFGe) foram (mL/min/área superficial (AS)) < 55.

Número de participantes com sinais vitais anormais: medições de pressão arterial

Os participantes com medições anormais de pressão arterial avaliadas pelo investigador são relatados aqui. Foram considerados os seguintes parâmetros na avaliação das medidas de pressão arterial alteradas: pressão arterial sistólica >180 milímetros de mercúrio (mmHg); pressão arterial sistólica > 200 mmHg; pressão arterial diastólica < 50 mmHg.

Alteração da linha de base no parâmetro do eletrocardiograma (ECG): frequência cardíaca

Um ECG de 12 derivações deveria ser realizado para obter a frequência cardíaca. A linha de base foi definida como a medição pré-infusão do Dia 1.

Alteração da linha de base nos parâmetros de ECG: intervalo QT e intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF)

Um ECG de 12 derivações foi realizado após o participante ter descansado tranquilamente por pelo menos 5 minutos em posição supina ou sentada. Os parâmetros avaliados a partir do traçado de ECG do participante incluíram intervalo QT e QTc (corrigido). Os intervalos QTc corrigidos foram calculados utilizando a fórmula de correção de Fridericia. A linha de base foi definida como a medição pré-infusão do Dia 1.