En studie for å evaluere effekten av GRF6021 på postoperativ utvinning etter primær hofte- eller kneartroplastikk

Eksperimentell: GRF6021

Deltakerne fikk 4 doser GRF6021, 250 milliliter (ml), intravenøs (IV) infusjon. Den første dosen ble administrert dagen før operasjonen, de neste to dosene på operasjonsdagen, dvs. innen 4 timer før operasjonsstart (første snitt), og deretter ved ankomst til postoperativ avdeling (innen 5 timer etter første snitt). ) og den siste dosen ble administrert dagen etter operasjonen.

Biologisk: GRF6021

for IV-infusjon

Placebo komparator: Placebo

Deltakerne fikk 4 doser GRF6021 matchende placebo, 250 ml, IV infusjon. Den første dosen ble administrert dagen før operasjonen, de neste to dosene på operasjonsdagen, dvs. innen 4 timer før operasjonsstart (første snitt), og deretter ved ankomst til postoperativ avdeling (innen 5 timer etter første snitt). ) og den siste dosen ble administrert dagen etter operasjonen.

Annen: Placebo

for IV-infusjon

Effekt av GRF6021 på immunresponser på kirurgi som bestemt av cytometri etter flytid (CyTOF) på dag 2

CyTOF=multiplekset immunprofileringsteknologi med høyt innhold, som gir høyoppløselig overvåking av sirkulerende immunceller og respons på GRF6021-infusjoner ved kirurgisk utvinning. Blodprøver ble samlet for CyTOF-analyse og ble stimulert med en serie ekstracellulære ligander for å analysere fremkalte intracellulære signalresponser. Høydimensjonale dataresultater ble hentet fra CytOF, og analysert ved hjelp av den immunologiske elastiske nett (iEN) algoritmen, en straffebestemt regresjonsmetode spesielt tilpasset for analyse av svært korrelerte data, da den eliminerer overflødige parametere mens den beholder sammenhengende parametere. Rådata hentet fra hver prøve ble lagt inn i klassifiseringsmodellen (iEN-algoritmen) som genererte prediksjonsverdier (presentert nedenfor) som viser effekten av studiebehandling på immunrespons etter kirurgi. En prediksjonsverdi på 0 og 1 indikerte perfekte resultater (dvs. positiv respons på behandling) for henholdsvis placebo- og GRF6021-armene.

Effekt av GRF6021 på immunresponser på kirurgi som bestemt av cytometri etter flytid (CyTOF) på dag 3

CyTOF=multiplekset immunprofileringsteknologi med høyt innhold, som gir høyoppløselig overvåking av sirkulerende immunceller og respons på GRF6021-infusjoner ved kirurgisk utvinning. Blodprøver ble samlet for CyTOF-analyse og ble stimulert med en serie ekstracellulære ligander for å analysere fremkalte intracellulære signalresponser. Høydimensjonale dataresultater ble hentet fra CytOF, og analysert ved hjelp av den immunologiske elastiske nett (iEN) algoritmen, en straffebestemt regresjonsmetode spesielt tilpasset for analyse av svært korrelerte data, da den eliminerer overflødige parametere mens den beholder sammenhengende parametere. Rådata hentet fra hver prøve ble lagt inn i klassifiseringsmodellen (iEN-algoritmen) som genererte prediksjonsverdier (presentert nedenfor) som viser effekten av studiebehandling på immunrespons etter kirurgi. En prediksjonsverdi på 0 og 1 indikerte perfekte resultater (dvs. positiv respons på behandling) for henholdsvis placebo- og GRF6021-armene.

Endring i funksjonsstatus ved bruk av den bærbare ActiGraph-enheten som gir målinger for fysisk aktivitet/funksjon og søvn

Ved screening ble deltakerne utstyrt med en ActiGraph-bærbar enhet og omtrent -7 til -3 dager før operasjonen ble de instruert om å bruke enheten. ActiGraph bærbar enhet ble brukt til å overvåke deltakernes fysiske aktivitet, mobilitet og søvn. Funksjonell status inkludert hjertefrekvens og søvntid ble samlet inn i løpet av studieperioden bortsett fra perioperative tidspunkter da den ble fjernet for kirurgi. ActiGraph høydimensjonale data ble analysert ved hjelp av en standard EN-algoritme som bruker en straffebestemt regresjonsmetode spesielt tilpasset analysen av svært korrelerte data, ettersom den eliminerer overflødige parametere mens de beholder sammenhengende parametere. Rådata innhentet over hele observasjonsperioden ble lagt inn i en klassifiseringsmodell (iEN-algoritme) som genererte prediksjonsverdier (presentert nedenfor) for funksjonelle statusendringer. En prediksjonsverdi på 1 og 2 indikerte perfekte resultater (dvs. positiv respons på behandling) for henholdsvis GRF6021 og placebogrupper.

Effekter av GRF6021 på plasmaproteomikk

Blodprøver som ble samlet ble analysert ved hjelp av Somalogic SomaScan-plattformen som gir en bred oversikt over proteomiske endringer ved å måle omtrent 7000 proteiner. Den bruker en svært multiplekset og aptamer-basert proteomteknologi med høy gjennomstrømning og deoksyribonukleinsyre (DNA)-mikroarray-basert deteksjon. Den gir konsentrasjonsdomeneverdier som relative fluorescensenheter (RFU). Proteomics høydimensjonale data ble analysert ved hjelp av en standard EN-algoritme som bruker en straffebestemt regresjonsmetode spesielt tilpasset analysen av svært korrelerte data, ettersom den eliminerer overflødige parametere mens de beholder sammenhengende parametere. Rådata hentet fra hver prøve ble lagt inn i en klassifiseringsmodell (iEN-algoritme) som genererte prediksjonsverdier for proteomikk som er presentert i datatabellen. En prediksjonsverdi på 1 og 2 indikerte perfekte resultater (dvs. positiv respons på behandling) for henholdsvis GRF6021 og placebogruppen.

Antall deltakere med endring fra baseline i delirium som vurdert ved bruk av 3-minutters diagnostisk intervju for forvirringsvurderingsmetode (3-minutters diagnostisk intervju for forvirring [3D-CAM])

3D-CAM er et kort verbal vurderingsverktøy som brukes til å teste deltakere for delirium. Hvert element i instrumentet informerer direkte om en av de 4 CAM-funksjonene, inkludert akutt innsettende mental statusendring eller fluktuerende kognisjonsforløp, uoppmerksomhet, uorganisert tenkning og endret bevissthetsnivå. For alle elementene i vurderingen svarte deltakerne som «feil», «riktig», «nei» eller «ja». CAM-algoritmen anses som positiv hvis følgende funksjoner er tilstede: Funksjon 1) Akutt innsettende eller svingende forløp og funksjon 2) Uoppmerksomhet og enten funksjon 3) Uorganisert tenkning eller funksjon 4) Endret bevissthetsnivå. Antall deltakere ved baseline og postbaseline med delirium "tilstede" eller "ikke tilstede" rapporteres her. Grunnlinjen ble definert som dag 1 pre-infusjonsmåling.

Tid til 50 % gjenoppretting av baseline-verdien på Surgery Recovery Scale (SRS)

SRS er sensitivt og enkelt verktøy for vurdering av funksjonell utvinning etter større operasjon og består av 13 elementer. Påvirkning på daglige aktiviteter skåres fra 1 (ikke i det hele tatt) til 5/6 (hele tiden). De første 8 elementene ble skåret fra 1 til 6. Resten ble skåret fra 1 til 5. SRS-score ble oppnådd ved å reversere svar (f.eks. 1=6, 2=5, 3=4, 4=3, 5=2 og 6= 1) til 5 negativt oppgitte elementer (elementer 2, 4, 5, 6 og 7) og deretter summere på tvers av alle skalaelementer for en person ved baseline og hvert planlagte tidspunkt etter baseline. SRS total skåreområde = 13-63 hvor høyere skår indikerte bedre restitusjon. For postoperative besøk ble "ikke relevant" svar kodet inn i samme kategori som bekreftelser på "ikke i det hele tatt". For alle andre tidspunkter ble "ikke relevant" svar kodet som manglende data. KM-estimat for overlevelse skulle brukes til å oppsummere tid (i dager) fra dato for randomisering til 50 % gjenoppretting av baseline-verdi i SRS etter behandlingsgruppe. Baseline = Dag -7 til -3 pre-infusjonsmåling.

Slutt på studie (EOS) behandlingssammenligning av Western Ontario og McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)

WOMAC er et mye brukt selvrapporteringsmål for symptomer og funksjon i nedre ekstremiteter. WOMAC Likert Scale-versjonen brukte en 11-punkts skala forankret av ordlyden "ingen smerte" og "ekstrem smerte" for smerte, og "ingen problemer" og "ekstrem vanskelighetsgrad" for fysisk funksjon. Det var 5 spørsmål for smerte og 17 spørsmål for fysisk funksjon (totalt 22 spørsmål). Poeng (maksimalt 10) for hvert spørsmål om WOMAC ble summert for en person ved slutten av studien. De beregnede skårene ble brukt til å oppsummere WOMAC-skåren etter behandlingsgruppe. For dette utfallsmålet ble en full WOMAC-score 0-220 poengskala brukt for dataanalyse. Høyere score på WOMAC indikerer verre smerte og fysiske funksjonsbegrensninger.

Tid til en poengsum på < 12/40 på en undergruppe av spørsmål fra WOMAC, Pain Subscale

WOMAC er et mye brukt selvrapporteringsmål for symptomer og funksjon i nedre ekstremiteter. WOMAC Likert Scale-versjonen bruker en 11-punkts skala forankret av ordlyden "ingen smerte" (score=0) og "ekstrem smerte" (score=10) for smertesubskalaen. Smerteunderskalaen består av 4 elementer. Den totale poengsummen varierer fra 0 (best) til 40 (dårlig). Høyere score på WOMAC indikerer verre smerte. Kaplan Meier (KM) estimat for overlevelse ble brukt for å oppsummere tiden (i dager) fra datoen for randomisering til dagen da deltakeren hadde en ikke-manglende poengsum på < 12. Høyresensur ble brukt for å produsere Kaplan-Meier tid -til-hendelse estimater.

Tid til en poengsum på < 18/60 på en undergruppe av spørsmål fra WOMAC, fysisk funksjonsunderskala

WOMAC er et mye brukt selvrapporteringsmål for symptomer og funksjon i nedre ekstremiteter. WOMAC Likert Scale-versjonen bruker en 11-punkts skala forankret av ordlyden "ingen vanskelighetsgrad" (score=0) og "ekstrem vanskelighetsgrad" (score=10) for fysisk funksjonsunderskala. Underskalaen fysisk funksjon består av 6 elementer. Den totale poengsummen varierer fra 0 (best) til 60 (dårlig). Høyere score på WOMAC indikerer flere funksjonelle begrensninger. Kaplan Meier (KM) estimat for overlevelse ble brukt for å oppsummere tiden (i dager) fra datoen for randomisering til dagen da deltakeren hadde en ikke-manglende poengsum på < 18. Høyresensur ble brukt for å produsere Kaplan-Meier-tid- til-hendelse estimater.

Endring fra baseline i mental helsescore i den korte formen-36 (SF-36)

SF-36 bestemmer deltakernes generelle livskvalitet ved å vurdere 1) begrensninger i fysisk funksjon på grunn av helseproblemer; 2) begrensninger i vanlig rolle på grunn av fysiske helseproblemer; 3) kroppslig smerte; 4) generelle helseoppfatninger; 5) vitalitet; 6) begrensninger i sosial funksjon på grunn av fysiske eller følelsesmessige problemer; 7) begrensninger i vanlig rolle på grunn av emosjonelle problemer; og 8) generell psykisk helse. Elementene 5-8 bidrar først og fremst til den mentale komponentsammendraget (MCS) poengsummen til SF-36. MCS varierer fra 0 (dårligst) til 100 (best), og høyere poengsum indikerer bedre mental helsestatus. Positiv endring fra baseline indikerer bedring. Grunnlinjen ble definert som dag -7 til -3 før operasjonen.

Endring fra baseline i fysisk helsepoeng i SF-36

SF-36 bestemmer deltakernes generelle livskvalitet ved å vurdere 1) begrensninger i fysisk funksjon på grunn av helseproblemer; 2) begrensninger i vanlig rolle på grunn av fysiske helseproblemer; 3) kroppslig smerte; 4) generelle helseoppfatninger; 5) vitalitet; 6) begrensninger i sosial funksjon på grunn av fysiske eller følelsesmessige problemer; 7) begrensninger i vanlig rolle på grunn av emosjonelle problemer; og 8) generell psykisk helse. Elementene 1-4 bidrar først og fremst til den fysiske komponentsammendraget (PCS) for SF-36. PCS varierer fra 0 (dårligst) til 100 (best), og en høyere poengsum indikerer bedre fysisk form. Positiv endring fra baseline indikerer bedring. Grunnlinjen ble definert som dag -7 til -3 før operasjonen.

Endring fra baseline i Beck Depression Inventory-II (BDI-II)

BDI-II er et spørreskjema med 21 elementer som brukes til å vurdere depresjon. De fleste elementer er vurdert på en 4-punkts skala fra 0 til 3, og noen få elementer er vurdert på en 7-punkts skala. Individuelle elementskårer legges til for å få en total BDI-II-score fra 0 til 63. Jo høyere totalscore, jo alvorligere depresjon, og jo lavere totalscore, jo mindre alvorlig depresjon. En negativ endring fra baseline indikerte en forbedring. Grunnlinjen ble definert som dag -7 til -3 før operasjonen.

Antall deltakere med forbruk av opioidanalgetika under sykehusopphold og etter utskrivning til slutten av studien

På tide å slippe ut

Kaplan-Meier (KM)-estimatet for overlevelse ble brukt til å oppsummere tiden (i dager) fra randomiseringsdatoen til utskrivning fra sykehuset etter behandlingsgruppe ved bruk av median- og interkvartilområder: Q1 (25. persentil) og Q3 (75. persentil) ).

Peroperativt utfall: Operasjonsvarighet

Varigheten (i timer) som en deltaker ble operert for, dvs. primær hofte- eller kneprotese, er rapportert her.

Perioperativt utfall: Varighet som deltakerne var i narkose

Varigheten (i timer) som en deltaker var i narkose rapporteres her.

Perioperativt utfall: Varighet av opphold i postanestesiavdelingen (PACU)

Varigheten (i timer) som deltakerne oppholdt seg ved PACU er rapportert her.

Perioperativt resultat: Antall deltakere i hver 5 klasse American Society of Anesthesiologists (ASA)

ASA-klassen spenner fra ASA I - ASA VI. Høyere ASA-klasse med andre faktorer (kirurgitype, skrøpelighet og dekondisjonering) hjelper til med å forutsi større perioperativ risiko. Normale friske deltakere er kategorisert under ASA I, mens deltakere med mild systematisk sykdom og alvorlig systematisk sykdom blir gradert som henholdsvis ASA II og ASA III. Hvis deltakerne har alvorlig systematisk sykdom som er en konstant trussel mot livet, blir de gradert som ASA IV. En døende deltaker som ikke forventes å overleve uten operasjonen, klassifiseres som ASA V. ASA VI inkluderer deltakere som er erklært hjernedøde og hvis organer fjernes for donorformål.

Peroperativt utfall: Estimert blodtap

Antall deltakere som intraoperative væsker ble administrert

Intraoperative væsker administrert ble oppsummert av WHO Drug Dictionary (WHO-DD) versjon 2018 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) nivå 3 termer og standardiserte medisinnavn.

Antall deltakere som intraoperative blodprodukter ble administrert

Intraoperative blodprodukter administrert ble oppsummert av WHO-DD versjon 2018 ATC nivå 3 termer og standardiserte medisinnavn.

Antall deltakere som mottok intraoperativ anestesi

Intraoperativ anestesi som ble administrert ble oppsummert ved å bruke WHO-DD versjon 2018 ATC nivå 3 termer og standardiserte medisinnavn.

Antall deltakere som fikk intraoperative opioider

Antallet deltakere med intraoperative opioider administrert ble oppsummert av WHO-DD versjon 2018 ATC nivå 3 termer og standardiserte medisinnavn.

Antall deltakere med unormale laboratorieblodkjemiverdier

Deltakere med unormale kjemiverdier vurdert av etterforskeren rapporteres her. Det markerte referanseområdet er som følger: kalsium <1,12 eller > 1,47 millimol per liter (mmol/L) og natrium < 130 eller > 150 mmol/L.

Antall deltakere med unormale laboratoriehematologiske verdier

Deltakere med unormale hematologiske verdier vurdert av etterforskeren rapporteres her. Hematologiske abnormiteter ble kun observert på dag 3. Det markerte referanseområdet er som følger: hematokrit < 30 eller > 58 %, hemoglobin < 10 eller > 20 gram per desiliter (g/dL) og lymfocytter/leukocytter < 10 eller > 60 %.

Antall deltakere med unormale laboratoriekoagulasjonsverdier

Deltakere med unormale koagulasjonsverdier som vurderes av etterforskeren rapporteres her. Det markerte referanseområdet er som følger: protrombin internasjonalt normalisert forhold > 1,3, protrombintid > 20 sekunder og aktivert partiell tromboplastintid > 45 sekunder.

Antall deltakere med unormale laboratorieurinalyseverdier

Deltakere med unormale urinanalyseverdier som vurderes av etterforskeren rapporteres her. De normaliserte estimerte glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) verdiene var (ml/min/overflate (SA)) < 55.

Antall deltakere med unormale vitale tegn: blodtrykksmålinger

Deltakere med unormale blodtrykksmålinger som vurderes av etterforskeren rapporteres her. Følgende parametere ble vurdert i vurderingen av unormale blodtrykksmålinger: systolisk blodtrykk >180 millimeter kvikksølv (mmHg); systolisk blodtrykk > 200 mmHg; diastolisk blodtrykk < 50 mmHg.

Endring fra baseline i elektrokardiogram (EKG) parameter: hjertefrekvens

Et 12-avlednings EKG skulle utføres for å få hjertefrekvens. Grunnlinjen ble definert som dag 1 pre-infusjonsmåling.

Endring fra baseline i EKG-parametre: QT-intervall og QT-intervall korrigert av Fridericia-formelen (QTcF)

Et 12-avlednings EKG ble utført etter at deltakeren hadde hvilt rolig i minst 5 minutter i liggende eller sittende stilling. Parametrene som ble evaluert fra deltaker-EKG-kurven inkluderte QT-intervall og QTc (korrigert). Korrigerte QTc-intervaller ble beregnet ved å bruke Fridericias korreksjonsformel. Grunnlinjen ble definert som dag 1 pre-infusjonsmåling.