一项评估 GRF6021 对初次髋关节或膝关节置换术后恢复的影响的研究

实验性的：GRF6021

参与者接受了 4 剂 GRF6021，250 毫升 (mL) 静脉 (IV) 输注。 第一剂在手术前一天注射，后两剂在手术当天注射，即手术开始前 4 小时内（第一个切口），然后到达术后护理室时（第一个切口后 5 小时内） ），最后一剂是在手术后的第二天注射的。

生物：GRF6021

用于静脉输液

安慰剂比较：安慰剂

参与者接受了 4 剂 GRF6021 匹配安慰剂，250 mL，静脉输注。 第一剂在手术前一天注射，后两剂在手术当天注射，即手术开始前 4 小时内（第一个切口），然后到达术后护理室时（第一个切口后 5 小时内） ），最后一剂是在手术后的第二天注射的。

其他：安慰剂

用于静脉输液

GRF6021 对手术免疫反应的影响，通过飞行时间流式细胞术 (CyTOF) 在第 2 天确定

CyTOF = 多重、高内涵免疫分析技术，提供循环免疫细胞的高分辨率监测以及手术恢复时 GRF6021 输注的反应。 收集血样用于 CyTOF 分析，并用一系列细胞外配体刺激以分析诱发的细胞内信号传导反应。 高维数据结果从 CytOF 获得，并使用免疫弹性网（iEN）算法进行分析，这是一种惩罚回归方法，特别适合分析高度相关的数据，因为它消除了冗余参数，同时保留了相关参数。 从每个样本获得的原始数据被输入分类模型（iEN 算法），该模型生成预测值（如下所示），显示研究治疗对手术后免疫反应的影响。 预测值 0 和 1 分别表示安慰剂组和 GRF6021 组的完美结果（即对治疗的积极反应）。

GRF6021 对手术免疫反应的影响，通过第 3 天的飞行时间流式细胞术 (CyTOF) 确定

CyTOF = 多重、高内涵免疫分析技术，提供循环免疫细胞的高分辨率监测以及手术恢复时 GRF6021 输注的反应。 收集血样用于 CyTOF 分析，并用一系列细胞外配体刺激以分析诱发的细胞内信号传导反应。 高维数据结果从 CytOF 获得，并使用免疫弹性网（iEN）算法进行分析，这是一种惩罚回归方法，特别适合分析高度相关的数据，因为它消除了冗余参数，同时保留了相关参数。 从每个样本获得的原始数据被输入分类模型（iEN 算法），该模型生成预测值（如下所示），显示研究治疗对手术后免疫反应的影响。 预测值 0 和 1 分别表示安慰剂组和 GRF6021 组的完美结果（即对治疗的积极反应）。

使用 ActiGraph 可穿戴设备改变功能状态，提供身体活动/功能和睡眠测量

在筛选时，为参与者提供了 ActiGraph 可穿戴设备，并且在手术前大约 -7 至 -3 天，他们被指示佩戴该设备。 ActiGraph 可穿戴设备用于监测参与者的身体活动、活动能力和睡眠。 在研究期间收集包括心率和睡眠时间在内的功能状态，但手术切除围手术期除外。 ActiGraph 高维数据使用标准 EN 算法进行分析，该算法采用惩罚回归方法，特别适合分析高度相关的数据，因为它消除了冗余参数，同时保留了相关参数。 在整个观察期间获得的原始数据被输入分类模型（iEN 算法），该模型生成功能状态变化的预测值（如下所示）。 预测值 1 和 2 分别表明 GRF6021 组和安慰剂组的完美结果（即对治疗的阳性反应）。

GRF6021 对血浆蛋白质组学的影响

使用 Somalogic SomaScan 平台对收集的血液样本进行分析，该平台通过测量大约 7,000 种蛋白质来提供蛋白质组变化的广泛概述。 它采用高度多重和高通量的基于适体的蛋白质组技术和基于脱氧核糖核酸 (DNA) 微阵列的检测。 它提供浓度域值作为相对荧光单位 (RFU)。 使用标准 EN 算法对蛋白质组学高维数据进行分析，该算法采用特别适合分析高度相关数据的惩罚回归方法，因为它消除了冗余参数，同时保留了相关参数。 从每个样本获得的原始数据被输入分类模型（iEN 算法），该模型生成数据表中显示的蛋白质组学预测值。 预测值 1 和 2 分别表示 GRF6021 组和安慰剂组的完美结果（即对治疗的阳性反应）。

使用 3 分钟混乱诊断访谈评估方法（3 分钟混乱诊断访谈 [3D-CAM]）评估谵妄较基线发生变化的参与者人数

3D-CAM 是一种简短的言语评估工具，用于测试参与者的谵妄情况。 仪器中的每一项都直接反映 4 种 CAM 特征之一，包括精神状态变化的急性发作或认知过程的波动、注意力不集中、思维混乱和意识水平改变。 对于评估的所有项目，参与者回答为“不正确”、“正确”、“否”或“是”。 如果存在以下特征，则 CAM 算法被认为是积极的：特征 1) 急性发作或波动过程和特征 2) 注意力不集中以及特征 3) 思维混乱或特征 4) 意识水平改变。 此处报告了基线和基线后“存在”或“不存在”谵妄的参与者数量。 基线定义为第 1 天输注前测量。

手术恢复量表 (SRS) 基线值恢复 50% 的时间

SRS 是一种敏感且简单的工具，用于评估大手术后的功能恢复情况，由 13 个项目组成。 对日常活动的影响评分范围为 1（完全没有）到 5/6（始终）。 前 8 个项目的评分从 1 到 6。其余的评分从 1 到 5。SRS 评分通过反转响应获得（例如，1=6、2=5、3=4、4=3、5=2 和 6= 1) 到 5 个负面陈述的项目（项目 2、4、5、6 和 7），然后对个人在基线和每个预定的基线后时间点的所有量表项目进行求和。 SRS总分范围=13-63，其中分数越高表明恢复越好。 对于术后访视，“不适用”的回答被编码为与“根本不适用”的肯定相同的类别。 对于所有其他时间点，“不适用”的响应被编码为缺失数据。 KM 生存估计用于总结从随机化日期到治疗组 SRS 基线值恢复 50% 的时间（以天为单位）。 基线=第-7天至-3天输注前测量。

研究结束 (EOS) 西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数 (WOMAC) 治疗比较

WOMAC 是一种广泛使用的下肢症状和功能自我报告测量方法。 WOMAC李克特量表版本采用11点量表，疼痛用“无痛”和“极度疼痛”措辞，身体功能用“无困难”和“极度困难”措辞。 疼痛方面有 5 个问题，身体功能方面有 17 个问题（总共 22 个问题）。 在研究结束时对个人的 WOMAC 每个问题的分数（最多 10 分）进行求和。 计算出的分数用于总结治疗组的 WOMAC 分数。 对于此结果测量，使用 WOMAC 0-220 分制的完整评分进行数据分析。 WOMAC 得分越高表明疼痛和身体功能限制越严重。

在 WOMAC（疼痛分量表）的一组问题上获得 < 12/40 分数的时间

WOMAC 是一种广泛使用的下肢症状和功能自我报告测量方法。 WOMAC 李克特量表版本使用 11 点量表，疼痛子量表以“无疼痛”（分数 = 0）和“极度疼痛”（分数 = 10）等措辞为基础。 疼痛分量表由 4 个项目组成。 总分范围从 0（最好）到 40（最差）。 WOMAC 分数越高表明疼痛越严重。 Kaplan Meier (KM) 生存估计用于总结从随机化日期到参与者非缺失分数 < 12 之日的时间（以天为单位）。使用右删失来生成 Kaplan-Meier 时间-对事件的估计。

在 WOMAC（身体功能分量表）的一组问题上获得 < 18/60 分数的时间

WOMAC 是一种广泛使用的下肢症状和功能自我报告测量方法。 WOMAC 李克特量表版本使用 11 点量表，以“无困难”（分数 = 0）和“极度困难”（分数 = 10）的措辞作为身体功能子量表的基础。 身体机能分量表由6个项目组成。 总分范围从 0（最好）到 60（最差）。 WOMAC 得分越高表明功能限制越多。 Kaplan Meier (KM) 生存估计用于总结从随机化日期到参与者非缺失分数 < 18 之日的时间（以天为单位）。右删失用于生成 Kaplan-Meier 时间-对事件的估计。

简表 36 (SF-36) 中心理健康评分相对于基线的变化

SF-36 通过评估以下因素来确定参与者的整体生活质量： 1) 由于健康问题导致的身体机能限制； 2）因身体健康问题而限制日常工作； 3）身体疼痛； 4) 一般健康观念； 5）活力； 6) 由于身体或情感问题而导致社会功能受限； 7）因情绪问题而限制日常角色； 8) 一般心理健康。 第 5-8 项主要影响 SF-36 的心理成分总结 (MCS) 分数。 MCS的范围从0（最差）到100（最好），分数越高表明心理健康状况越好。 与基线相比的积极变化表明有所改善。 基线定义为手术前第-7天至-3天。

SF-36 身体健康评分相对基线的变化

SF-36 通过评估以下因素来确定参与者的整体生活质量： 1) 由于健康问题导致的身体机能限制； 2）因身体健康问题而限制日常工作； 3）身体疼痛； 4) 一般健康观念； 5）活力； 6) 由于身体或情感问题而导致社会功能受限； 7）因情绪问题而限制日常角色； 8) 一般心理健康。 第 1-4 项主要影响 SF-36 的物理组件摘要 (PCS) 分数。 PCS的范围从0（最差）到100（最好），分数越高表明身体状况越好。 与基线相比的积极变化表明有所改善。 基线定义为手术前第-7天至-3天。

贝克抑郁量表 II (BDI-II) 相对于基线的变化

BDI-II 是一份包含 21 项的问卷，用于评估抑郁症。 大多数项目按 0 到 3 的 4 分制评分，少数项目按 7 分制评分。 将各个项目分数相加即可得到 0 到 63 分的 BDI-II 总分。 总分越高，抑郁症越严重，总分越低，抑郁症越轻。 与基线相比的负变化表明有所改善。 基线定义为手术前第-7天至-3天。

住院期间和出院后至研究结束期间服用阿片类镇痛药的参与者人数

放电时间

Kaplan-Meier (KM) 生存估计用于总结治疗组从随机分组之日到出院的时间（以天为单位），使用中位数和四分位数范围：Q1（第 25 个百分位数）和 Q3（第 75 个百分位数） ）。

围手术期结果：手术持续时间

此处报告参与者接受手术（即初次髋关节或膝关节置换术）的持续时间（以小时为单位）。

围手术期结果：参与者麻醉的持续时间

此处报告参与者处于麻醉状态的持续时间（以小时为单位）。

围手术期结果：麻醉后监护室 (PACU) 的停留时间

此处报告参与者在 PACU 停留的持续时间（以小时为单位）。

围手术期结果：每 5 个美国麻醉医师协会 (ASA) 班级的参与者人数

ASA 等级范围为 ASA I - ASA VI。 较高的 ASA 等级与其他因素（手术类型、虚弱和功能失调）有助于预测更大的围手术期风险。 正常健康参与者被分类为 ASA I，而患有轻度系统性疾病和严重系统性疾病的参与者分别被分类为 ASA II 和 ASA III。 如果参与者患有严重的系统性疾病并持续威胁其生命，则将其评级为 ASA IV。 如果不进行手术预计无法生存的垂死参与者被归类为 ASA V。ASA VI 包括被宣布脑死亡且其器官因捐赠目的而被摘除的参与者。

围手术期结果：估计失血量

术中输液的参与者人数

术中输液按照世界卫生组织药物词典 (WHO-DD) 2018 版解剖治疗化学 (ATC) 3 级术语和标准化药物名称进行总结。

术中使用血液制品的参与者人数

术中使用的血液制品按照 WHO-DD 2018 版 ATC 3 级术语和标准化药物名称进行总结。

接受术中麻醉的参与者人数

使用 WHO-DD 2018 版 ATC 3 级术语和标准化药物名称对术中麻醉进行总结。

术中接受阿片类药物的参与者人数

根据 WHO-DD 2018 版 ATC 3 级术语和标准化药物名称总结了术中服用阿片类药物的参与者人数。

实验室血液化学值异常的参与者人数

此处报告了经研究者评估具有异常化学值的参与者。 标注的参考范围如下：钙<1.12或>1.47毫摩尔每升(mmol/L)，钠<130或>150mmol/L。

实验室血液学值异常的参与者人数

此处报告了研究者评估的血液学值异常的参与者。 仅在第 3 天观察到血液学异常。标记的参考范围如下：血细胞比容 < 30 或 > 58%、血红蛋白 < 10 或 > 20 克每分升 (g/dL) 以及淋巴细胞/白细胞 < 10 或 > 60%。

实验室凝血值异常的参与者人数

此处报告了研究者评估的凝血值异常的参与者。 标注的参考范围为：凝血酶原国际标准化比值>1.3，凝血酶原时间>20秒，活化部分凝血活酶时间>45秒。

实验室尿液分析值异常的参与者人数

此处报告了研究者评估的尿液分析值异常的参与者。 标准化估计肾小球滤过率 (eGFR) 值为 (mL/min/表面积 (SA)) < 55。

生命体征异常的参与者数量：血压测量

此处报告了研究者评估的血压测量异常的参与者。 在评估异常血压测量时考虑以下参数： 收缩压 >180 毫米汞柱 (mmHg)；收缩压>200mmHg；舒张压<50mmHg。

心电图 (ECG) 参数相对于基线的变化：心率

进行 12 导联心电图以获得心率。 基线定义为第 1 天输注前测量。

ECG 参数相对于基线的变化：QT 间期和通过 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF)

参与者以仰卧或坐姿安静休息至少 5 分钟后，进行 12 导联心电图检查。 从参与者心电图轨迹评估的参数包括 QT 间期和 QTc（校正）。 使用弗里德里西亚校正公式计算校正的 QTc 间期。 基线定义为第 1 天输注前测量。