Badanie oceniające wpływ GRF6021 na regenerację pooperacyjną po pierwotnej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego

Eksperymentalny: GRF6021

Uczestnicy otrzymali 4 dawki GRF6021, 250 mililitrów (ml), w infuzji dożylnej (IV). Pierwszą dawkę podano dzień przed zabiegiem, kolejne dwie dawki w dniu zabiegu tj. w ciągu 4 godzin przed rozpoczęciem zabiegu (pierwsze nacięcie), a następnie po przybyciu na oddział pooperacyjny (w ciągu 5 godzin od pierwszego nacięcia) ), a ostatnią dawkę podano następnego dnia po zabiegu.

Biologiczny: GRF6021

do infuzji IV

Komparator placebo: Placebo

Uczestnicy otrzymali 4 dawki GRF6021 odpowiadające placebo, 250 ml, wlew dożylny. Pierwszą dawkę podano dzień przed zabiegiem, kolejne dwie dawki w dniu zabiegu tj. w ciągu 4 godzin przed rozpoczęciem zabiegu (pierwsze nacięcie), a następnie po przybyciu na oddział pooperacyjny (w ciągu 5 godzin od pierwszego nacięcia) ), a ostatnią dawkę podano następnego dnia po zabiegu.

Inny: Placebo

do infuzji IV

Wpływ GRF6021 na odpowiedź immunologiczną na operację, jak określono metodą cytometrii według czasu przelotu (CyTOF) w dniu 2

CyTOF = multipleksowana technologia profilowania immunologicznego o dużej zawartości, zapewniająca nadzór w wysokiej rozdzielczości nad krążącymi komórkami odpornościowymi i odpowiedzią na wlewy GRF6021 po rekonwalescencji chirurgicznej. Pobrano próbki krwi do analizy CyTOF i stymulowano je serią zewnątrzkomórkowych ligandów w celu analizy wywołanych wewnątrzkomórkowych odpowiedzi sygnalizacyjnych. Wyniki danych wielkowymiarowych uzyskano z CytOF i przeanalizowano przy użyciu algorytmu immunologicznej elastycznej sieci (iEN), metody regresji penalnej, szczególnie przystosowanej do analizy wysoce skorelowanych danych, ponieważ eliminuje ona zbędne parametry przy jednoczesnym zachowaniu wzajemnie powiązanych parametrów. Surowe dane uzyskane z każdej próbki wprowadzono do modelu klasyfikacyjnego (algorytm iEN), który wygenerował wartości predykcyjne (przedstawione poniżej) pokazujące wpływ badanego leczenia na odpowiedź immunologiczną po operacji. Wartość przewidywania wynosząca 0 i 1 wskazywała doskonałe wyniki (tj. pozytywną odpowiedź na leczenie) odpowiednio w grupie placebo i GRF6021.

Wpływ GRF6021 na odpowiedź immunologiczną na operację, jak określono metodą cytometrii według czasu przelotu (CyTOF) w dniu 3

CyTOF = multipleksowana technologia profilowania immunologicznego o dużej zawartości, zapewniająca nadzór w wysokiej rozdzielczości nad krążącymi komórkami odpornościowymi i odpowiedzią na wlewy GRF6021 po rekonwalescencji chirurgicznej. Pobrano próbki krwi do analizy CyTOF i stymulowano je serią zewnątrzkomórkowych ligandów w celu analizy wywołanych wewnątrzkomórkowych odpowiedzi sygnalizacyjnych. Wyniki danych wielkowymiarowych uzyskano z CytOF i przeanalizowano przy użyciu algorytmu immunologicznej elastycznej sieci (iEN), metody regresji penalnej, szczególnie przystosowanej do analizy wysoce skorelowanych danych, ponieważ eliminuje ona zbędne parametry przy jednoczesnym zachowaniu wzajemnie powiązanych parametrów. Surowe dane uzyskane z każdej próbki wprowadzono do modelu klasyfikacyjnego (algorytm iEN), który wygenerował wartości predykcyjne (przedstawione poniżej) pokazujące wpływ badanego leczenia na odpowiedź immunologiczną po operacji. Wartość przewidywania wynosząca 0 i 1 wskazywała doskonałe wyniki (tj. pozytywną odpowiedź na leczenie) odpowiednio w grupie placebo i GRF6021.

Zmiana stanu funkcjonalnego przy użyciu urządzenia ubieralnego ActiGraph umożliwiającego pomiary aktywności/funkcji fizycznej i snu

Podczas badania przesiewowego uczestnicy otrzymali urządzenie do noszenia ActiGraph i poinstruowano ich, aby nosili to urządzenie na około 7–3 dni przed zabiegiem. Do monitorowania aktywności fizycznej, mobilności i snu uczestników wykorzystano przenośne urządzenie ActiGraph. Stan funkcjonalny, w tym częstość akcji serca i czas snu, zbierano w okresie badania, z wyjątkiem okresu okołooperacyjnego, kiedy pacjent był usuwany w celu operacji. Dane wielkowymiarowe ActiGraph analizowano przy użyciu standardowego algorytmu EN, który wykorzystuje metodę regresji penalnej, szczególnie przystosowanej do analizy danych silnie skorelowanych, gdyż eliminuje zbędne parametry przy zachowaniu parametrów wzajemnie powiązanych. Surowe dane uzyskane z całego okresu obserwacji wprowadzono do modelu klasyfikacyjnego (algorytm iEN), który wygenerował (przedstawione poniżej) wartości predykcyjne zmian stanu funkcjonalnego. Wartość przewidywania 1 i 2 wskazywała doskonałe wyniki (tj. pozytywną odpowiedź na leczenie) odpowiednio dla grupy GRF6021 i placebo.

Wpływ GRF6021 na proteomię plazmy

Zebrane próbki krwi analizowano przy użyciu platformy Somalogic SomaScan, która zapewnia szeroki przegląd zmian proteomicznych poprzez pomiar około 7000 białek. Wykorzystuje wysoce multipleksowaną i wysokoprzepustową technologię proteomiczną opartą na aptamerach oraz detekcję opartą na mikromacierzy kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA). Dostarcza wartości domeny stężenia jako względne jednostki fluorescencji (RFU). Wielkowymiarowe dane proteomiczne analizowano przy użyciu standardowego algorytmu EN, który wykorzystuje metodę regresji karanej, szczególnie przystosowaną do analizy danych silnie skorelowanych, ponieważ eliminuje zbędne parametry przy zachowaniu wzajemnie powiązanych parametrów. Surowe dane uzyskane z każdej próbki wprowadzono do modelu klasyfikacyjnego (algorytm iEN), który wygenerował wartości predykcyjne dla proteomiki, które przedstawiono w tabeli danych. Wartość przewidywania wynosząca 1 i 2 wskazywała doskonałe wyniki (tj. pozytywną odpowiedź na leczenie) odpowiednio dla grupy GRF6021 i grupy placebo.

Liczba uczestników, u których wystąpiła zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie delirium, oszacowana za pomocą 3-minutowego wywiadu diagnostycznego w celu oceny splątania (3-minutowy wywiad diagnostyczny pod kątem splątania [3D-CAM])

3D-CAM to krótkie narzędzie do oceny werbalnej, wykorzystywane do badania uczestników pod kątem delirium. Każdy element instrumentu bezpośrednio informuje o jednej z 4 cech CAM, w tym o ostrym początku zmiany stanu psychicznego lub zmiennym przebiegu procesów poznawczych, braku uwagi, zdezorganizowanym myśleniu i zmienionym poziomie świadomości. Na wszystkie pozycje oceny uczestnicy odpowiadali jako „niepoprawnie”, „poprawnie”, „nie” lub „tak”. Algorytm CAM uznaje się za pozytywny, jeżeli występują następujące cechy: Cecha 1) Ostry początek lub zmienny przebieg oraz Cecha 2) Nieuwaga i albo Cecha 3) Dezorganizacja myślenia, albo Cecha 4) Zmieniony poziom świadomości. W tym miejscu podano liczbę uczestników na początku badania i po nim, u których delirium było „obecne” lub „nieobecne”. Wartość wyjściową zdefiniowano jako pomiar przed infuzją w dniu 1.

Czas do odzyskania 50% wartości wyjściowej w skali rekonwalescencji chirurgicznej (SRS)

SRS to czułe i proste narzędzie do oceny powrotu funkcji do zdrowia po poważnych operacjach, składające się z 13 pozycji. Wpływ na codzienne czynności ocenia się w skali od 1 (w ogóle) do 5/6 (cały czas). Pierwsze 8 pozycji zostało ocenionych w skali od 1 do 6. Pozostałe zostały ocenione w skali od 1 do 5. Wyniki SRS uzyskano poprzez odwrócenie odpowiedzi (np. 1=6, 2=5, 3=4, 4=3, 5=2 i 6= 1) do 5 pozycji stwierdzonych negatywnie (pozycje 2, 4, 5, 6 i 7), a następnie zsumowanie wszystkich pozycji skali dla danej osoby na początku i w każdym zaplanowanym punkcie czasowym po linii bazowej. Zakres całkowitego wyniku SRS = 13-63, gdzie wyższy wynik oznaczał lepszą regenerację. W przypadku wizyt pooperacyjnych odpowiedzi „nie dotyczy” zakodowano w tej samej kategorii, co stwierdzenia „wcale nie”. W przypadku wszystkich pozostałych punktów czasowych odpowiedzi „nie dotyczy” zakodowano jako brakujące dane. Ocena przeżycia KM miała zostać wykorzystana do podsumowania czasu (w dniach) od daty randomizacji do odzyskania 50% wartości wyjściowej w SRS w poszczególnych grupach leczenia. Wartość wyjściowa = pomiar przed infuzją w dniach od -7 do -3.

Porównanie leczenia na koniec badania (EOS) według wskaźnika choroby zwyrodnieniowej stawów Western Ontario i McMaster Universities (WOMAC)

WOMAC jest szeroko stosowaną samoopisową miarą objawów i funkcjonowania kończyn dolnych. Wersja skali WOMAC Likerta wykorzystywała 11-punktową skalę zakotwiczoną w sformułowaniach „bez bólu” i „ekstremalny ból” w przypadku bólu oraz „bez trudności” i „skrajna trudność” w przypadku funkcjonowania fizycznego. Było 5 pytań dotyczących bólu i 17 pytań dotyczących funkcjonowania fizycznego (w sumie 22 pytania). Wyniki (maksymalnie 10) za każde pytanie WOMAC zostały zsumowane dla danej osoby na koniec badania. Obliczone wyniki wykorzystano do podsumowania wyniku WOMAC według grup leczonych. W przypadku tej miary wyniku do analizy danych zastosowano pełną skalę punktacji WOMAC 0–220. Wyższe wyniki w skali WOMAC wskazują na silniejszy ból i fizyczne ograniczenia funkcjonalne.

Czas do wyniku < 12/40 w podzbiorze pytań z podskali bólu WOMAC

WOMAC jest szeroko stosowaną samoopisową miarą objawów i funkcjonowania kończyn dolnych. Wersja Skali Likerta WOMAC wykorzystuje 11-punktową skalę zakotwiczoną w podskali bólu za pomocą sformułowań „brak bólu” (wynik = 0) i „ekstremalny ból” (wynik = 10). Podskala bólu składa się z 4 pozycji. Całkowity wynik waha się od 0 (najlepszy) do 40 (najgorszy). Wyższe wyniki w skali WOMAC wskazują na silniejszy ból. Oszacowanie przeżycia Kaplana Meiera (KM) wykorzystano do podsumowania czasu (w dniach) od daty randomizacji do dnia, w którym uczestnik uzyskał wynik < 12 bez brakujących punktów. Do obliczenia czasu Kaplana-Meiera zastosowano cenzurę prawostronną -do szacunków zdarzeń.

Czas do wyniku < 18/60 w podzbiorze pytań z podskali funkcji fizycznych WOMAC

WOMAC jest szeroko stosowaną samoopisową miarą objawów i funkcjonowania kończyn dolnych. Wersja skali WOMAC Likerta wykorzystuje 11-punktową skalę zakotwiczoną w sformułowaniach „bez trudności” (wynik = 0) i „skrajnie trudno” (wynik = 10) dla podskali funkcji fizycznych. Podskala funkcji fizycznych składa się z 6 pozycji. Całkowity wynik waha się od 0 (najlepszy) do 60 (najgorszy). Wyższe wyniki w skali WOMAC wskazują na większe ograniczenia funkcjonalne. Oszacowanie przeżycia Kaplana Meiera (KM) wykorzystano do podsumowania czasu (w dniach) od daty randomizacji do dnia, w którym uczestnik uzyskał wynik < 18 bez brakujących punktów. Do obliczenia czasu Kaplana-Meiera zastosowano cenzurę prawostronną. szacunki dotyczące wydarzenia.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w punktacji zdrowia psychicznego w skróconym formularzu-36 (SF-36)

Skala SF-36 określa ogólną jakość życia uczestników poprzez ocenę 1) ograniczeń w funkcjonowaniu fizycznym spowodowanych problemami zdrowotnymi; 2) ograniczenia w wykonywaniu zwykłej roli spowodowane problemami ze zdrowiem fizycznym; 3) ból ciała; 4) ogólne postrzeganie zdrowia; 5) witalność; 6) ograniczenia w funkcjonowaniu społecznym na skutek problemów fizycznych lub emocjonalnych; 7) ograniczenia w wykonywaniu zwykłej roli spowodowane problemami emocjonalnymi; oraz 8) ogólny stan zdrowia psychicznego. Pozycje 5-8 wpływają przede wszystkim na wynik podsumowania komponentów mentalnych (MCS) w skali SF-36. Skala MCS waha się od 0 (najgorszy) do 100 (najlepszy), a wyższy wynik wskazuje na lepszy stan zdrowia psychicznego. Pozytywna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych oznacza poprawę. Wartość wyjściową zdefiniowano jako dzień -7 do -3 przed operacją.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w Wyniku Zdrowia Fizycznego w skali SF-36

Skala SF-36 określa ogólną jakość życia uczestników poprzez ocenę 1) ograniczeń w funkcjonowaniu fizycznym spowodowanych problemami zdrowotnymi; 2) ograniczenia w wykonywaniu zwykłej roli spowodowane problemami ze zdrowiem fizycznym; 3) ból ciała; 4) ogólne postrzeganie zdrowia; 5) witalność; 6) ograniczenia w funkcjonowaniu społecznym na skutek problemów fizycznych lub emocjonalnych; 7) ograniczenia w wykonywaniu zwykłej roli spowodowane problemami emocjonalnymi; oraz 8) ogólny stan zdrowia psychicznego. Pozycje 1-4 wpływają przede wszystkim na wynik podsumowania komponentów fizycznych (PCS) SF-36. Skala PCS waha się od 0 (najgorszy) do 100 (najlepszy), a wyższy wynik oznacza lepszą kondycję fizyczną. Pozytywna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych oznacza poprawę. Wartość wyjściową zdefiniowano jako dzień -7 do -3 przed operacją.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w Inwentarzu Depresji Becka-II (BDI-II)

BDI-II to kwestionariusz składający się z 21 pozycji, służący do oceny depresji. Większość pozycji oceniana jest w 4-punktowej skali od 0 do 3, a kilka pozycji ocenia się w 7-punktowej skali. Wyniki poszczególnych pozycji są dodawane, aby uzyskać łączny wynik BDI-II od 0 do 63. Im wyższy wynik całkowity, tym poważniejsza depresja, a im niższy wynik całkowity, tym mniej dotkliwa depresja. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wskazywała na poprawę. Wartość wyjściową zdefiniowano jako dzień -7 do -3 przed operacją.

Liczba uczestników spożywających opioidowe leki przeciwbólowe podczas pobytu w szpitalu i po wypisie do końca badania

Czas na rozładowanie

Oszacowanie przeżycia Kaplana-Meiera (KM) wykorzystano do podsumowania czasu (w dniach) od daty randomizacji do wypisu ze szpitala według grupy leczonej, stosując medianę i zakresy międzykwartylowe: Q1 (25. percentyl) i Q3 (75. percentyl). ).

Wynik okołooperacyjny: czas trwania operacji

W tym miejscu podawany jest czas (w godzinach), przez który uczestnik przeszedł operację, tj. pierwotną endoprotezoplastykę stawu biodrowego lub kolanowego.

Wynik okołooperacyjny: czas trwania znieczulenia

W tym miejscu podawany jest czas trwania znieczulenia (w godzinach) uczestnik.

Wynik okołooperacyjny: Czas pobytu na oddziale opieki poanestezjologicznej (PACU)

W tym miejscu podawany jest czas (w godzinach), przez jaki uczestnicy przebywali w PACU.

Wynik okołooperacyjny: liczba uczestników w każdej 5 klasie Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA)

Klasa ASA waha się od ASA I do ASA VI. Wyższa klasa ASA w połączeniu z innymi czynnikami (rodzaj operacji, słabość i pogorszenie kondycji) pomagają przewidzieć większe ryzyko okołooperacyjne. Normalnie zdrowi uczestnicy są klasyfikowani w kategorii ASA I, podczas gdy uczestnicy z łagodną chorobą układową i ciężką chorobą układową są klasyfikowani odpowiednio jako ASA II i ASA III. Jeśli u uczestników występuje ciężka choroba układowa, która stanowi stałe zagrożenie dla ich życia, klasyfikuje się ich jako ASA IV. Konający uczestnik, od którego nie oczekuje się, że przeżyje bez operacji, jest klasyfikowany jako ASA V. ASA VI obejmuje uczestników, u których stwierdzono śmierć mózgu i których narządy są pobierane w celu pobrania dawców.

Wynik okołooperacyjny: szacunkowa utrata krwi

Liczba uczestników, którym podano płyny śródoperacyjne

Podane płyny śródoperacyjne podsumowano w słowniku WHO Drug Dictionary (WHO-DD), wersja 2018, terminy dotyczące Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) poziomu 3 oraz standardowe nazwy leków.

Liczba uczestników, którym podano śródoperacyjne produkty krwiopochodne

Podane śródoperacyjnie produkty krwiopochodne podsumowano za pomocą terminów WHO-DD wersja 2018 ATC poziom 3 i standardowych nazw leków.

Liczba uczestników, którzy otrzymali znieczulenie śródoperacyjne

Podane znieczulenie śródoperacyjne podsumowano przy użyciu terminów poziomu 3 ATC WHO-DD wersja 2018 i standardowych nazw leków.

Liczba uczestników, którzy otrzymali śródoperacyjne opioidy

Liczbę uczestników, którym podano śródoperacyjnie opioidy, podsumowano za pomocą terminów poziomu 3 ATC WHO-DD wersja 2018 i standardowych nazw leków.

Liczba uczestników z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych krwi

W tym miejscu zgłaszani są uczestnicy z nieprawidłowymi wartościami biochemicznymi ocenionymi przez badacza. Oznaczone zakresy referencyjne to: wapń <1,12 lub > 1,47 milimola na litr (mmol/L) i sód < 130 lub > 150 mmol/L.

Liczba uczestników z nieprawidłowymi wynikami badań hematologicznych w laboratorium

W tym miejscu zgłaszani są uczestnicy z nieprawidłowymi wartościami hematologicznymi ocenionymi przez badacza. Nieprawidłowości hematologiczne obserwowano dopiero w 3. dniu. Oznaczone zakresy referencyjne są następujące: hematokryt < 30 lub > 58%, hemoglobina < 10 lub > 20 gramów na decylitr (g/dl) i limfocyty/leukocyty < 10 lub > 60%.

Liczba uczestników z nieprawidłowymi wartościami krzepnięcia w laboratorium

W tym miejscu zgłaszani są uczestnicy z nieprawidłowymi wartościami krzepnięcia ocenionymi przez badacza. Oznaczone zakresy referencyjne to: międzynarodowy współczynnik znormalizowany protrombiny > 1,3, czas protrombinowy > 20 sekund i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji > 45 sekund.

Liczba uczestników z nieprawidłowymi wynikami laboratoryjnej analizy moczu

W tym miejscu zgłasza się uczestników, u których stwierdzono nieprawidłowe wyniki badania moczu ocenione przez badacza. Znormalizowane szacunkowe wartości współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosiły (ml/min/powierzchnię (SA)) < 55.

Liczba uczestników z nieprawidłowymi parametrami życiowymi: Pomiary ciśnienia krwi

W tym miejscu zgłaszani są uczestnicy, u których pomiary ciśnienia krwi zostały ocenione przez badacza jako nieprawidłowe. Przy ocenie nieprawidłowych pomiarów ciśnienia krwi wzięto pod uwagę następujące parametry: skurczowe ciśnienie krwi >180 milimetrów słupa rtęci (mmHg); skurczowe ciśnienie krwi > 200 mmHg; rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 mmHg.

Zmiana wartości początkowej w elektrokardiogramie (EKG) Parametr: Częstość akcji serca

W celu określenia częstości akcji serca należało wykonać 12-odprowadzeniowe EKG. Wartość wyjściową zdefiniowano jako pomiar przed infuzją w dniu 1.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych parametrów EKG: odstęp QT i odstęp QT skorygowane za pomocą wzoru Fridericia (QTcF)

12-odprowadzeniowe EKG wykonano po tym, jak uczestnik odpoczywał spokojnie przez co najmniej 5 minut w pozycji leżącej lub siedzącej. Parametry oceniane na podstawie zapisu EKG uczestnika obejmowały odstęp QT i QTc (skorygowany). Skorygowane odstępy QTc obliczono przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericii. Wartość wyjściową zdefiniowano jako pomiar przed infuzją w dniu 1.