Rituximab a ibrutinib (RI) versus dexamethason, rituximab a cyklofosfamid (DRC) jako počáteční léčba Waldenströmovy makroglobulinémie (RAINBOW)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ≥ 18 let
2. Potvrzená diagnóza WM (podle konsenzuálního panelu / kritérií WHO) s měřitelným IgM paraproteinem

3. Dříve neléčené onemocnění v jakékoli fázi vyžadující terapii podle uvážení ošetřujícího lékaře. Doporučená kritéria pro zahájení léčby zahrnují:

   • hematologická suprese na Hb <10g/dl nebo neutrofily <1,5x109/l nebo krevní destičky <150x109/l
   • klinický důkaz hyperviskozity
   • objemná lymfadenopatie a/nebo objemná splenomegalie
   • přítomnost B symptomů
4. Žádná předchozí chemoterapie (předchozí výměna plazmy a steroidy jsou přípustné)
5. Stupeň výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 – 2
6. Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
7. Písemný informovaný souhlas
8. Ochota splnit antikoncepční požadavky zkoušky
9. Negativní těhotenský test v séru nebo moči pro ženy ve fertilním věku (WOCBP)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí terapie WM
2. Lymfoplasmacytický lymfom bez detekovatelného sérového IgM paraproteinu
3. Zapojení CNS s WM
4. Autoimunitní cytopenie
5. Velká operace během 4 týdnů před randomizací

6. Klinicky významné srdeční onemocnění včetně následujících:

   • Infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací
   • Nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před randomizací
   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
   • Anamnéza klinicky významných arytmií (např. setrvalá komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes)
   • QTcF > 480 ms na základě vzorce Fredericia nebo Bazette
   • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru
   • Nekontrolovaná hypertenze indikovaná minimálně 2 po sobě jdoucími měřeními krevního tlaku ukazujícími systolický krevní tlak > 170 mmHg a diastolický krevní tlak > 105 mm Hg
   • Srdeční příhoda do 6 měsíců od screeningu (např. stent koronární tepny) vyžadující duální protidestičkovou léčbu
7. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací
8. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (přímá perorální antikoagulancia (DOAC) povolena)
9. Závažné krvácivé poruchy v anamnéze, které nesouvisejí s onemocněním (hemofilie A, B nebo von Willebrandova choroba)
10. Vyžaduje pokračující léčbu silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A

11. Známá infekce HIV nebo sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C takto:

    • Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg). Kromě toho, pokud je negativní na HBsAg, ale HBcAb pozitivní (bez ohledu na stav HBsAb), bude proveden test HB DNA a pokud bude pozitivní, pacient bude vyloučen.
    • Přítomnost protilátek proti viru hepatitidy C (HCV). Pacienti s přítomností HCV protilátky jsou způsobilí, pokud je HCV RNA nedetekovatelná
12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži, kteří očekávají početí nebo otce dětí kdykoli od začátku léčby do konce „rizikového období“
13. Renální selhání (clearance kreatininu <30 ml/min, jak je odhadnuto podle Cockroft-Gaultovy rovnice)
14. Pacienti s chronickým onemocněním jater s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B nebo C
15. Známá anamnéza anafylaxe po expozici humanizovaným monoklonálním protilátkám s naroubovanými CDR z potkanů ​​nebo myší.
16. Neschopnost spolknout perorální léky
17. Onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva (např. malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva, špatně kontrolované zánětlivé onemocnění střev)
18. Aktivní systémová infekce vyžadující léčbu
19. Souběžná léčba jinou zkoumanou látkou
20. Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav, dysfunkce orgánového systému, potřeba hluboké antikoagulace nebo porucha krvácení, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost pacienta nebo ohrozit studii
21. Neochota nebo neschopnost užívat profylaxi PCP (např. kotrimoxazol)

22. Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou následujících:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom, povrchová rakovina močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo lokalizovaná rakovina prostaty podle Gleasonova skóre 6 bez současných známek onemocnění.