Rituximab e Ibrutinib (RI) rispetto a desametasone, rituximab e ciclofosfamide (DRC) come terapia iniziale per la macroglobulinemia di Waldenström (RAINBOW)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti ≥ 18 anni
2. Diagnosi confermata di WM (secondo il pannello di consenso/criteri OMS) con paraproteina IgM misurabile

3. Malattia precedentemente non trattata in qualsiasi fase che richieda terapia a discrezione del medico curante. I criteri suggeriti per iniziare il trattamento includono:

   • soppressione ematologica a Hb <10 g/dl, o neutrofili <1,5x109/l o piastrine <150x109/l
   • evidenza clinica di iperviscosità
   • linfoadenopatia voluminosa e/o splenomegalia voluminosa
   • presenza di sintomi B
4. Nessuna precedente chemioterapia (sono consentiti precedenti plasmaferesi e steroidi)
5. Grado di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2
6. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
7. Consenso informato scritto
8. Disposti a rispettare i requisiti contraccettivi del processo
9. Test di gravidanza su siero o urina negativo per donne in età fertile (WOCBP)

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia per WM
2. Linfoma linfoplasmocitico senza paraproteina IgM sierica rilevabile
3. Coinvolgimento del SNC con WM
4. Citopenie autoimmuni
5. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della randomizzazione

6. Malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione
   • Angina instabile entro 3 mesi prima della randomizzazione
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
   • Anamnesi di aritmie clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta)
   • QTcF > 480 msec in base alla formula di Fredericia o alla formula di Bazette
   • Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente
   • Ipertensione incontrollata come indicato da un minimo di 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa che mostrano pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 105 mm Hg
   • Evento cardiaco entro 6 mesi dallo screening (ad es. stent coronarico) che richiedono un doppio trattamento antipiastrinico
7. Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
8. Richiede anticoagulanti con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (anticoagulanti orali diretti (DOAC) consentiti)
9. Anamnesi di gravi disturbi emorragici considerati non correlati alla malattia (emofilia A, B o malattia di von Willebrand)
10. Richiede un trattamento continuo con un potente inibitore o induttore del CYP3A

11. Infezione nota da HIV o stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C come segue:

    • Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). Inoltre, se negativo per HBsAg ma positivo per HBcAb (indipendentemente dallo stato di HBsAb), verrà eseguito un test HB DNA e se positivo il paziente sarà escluso
    • Presenza di anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono idonei se l'RNA dell'HCV non è rilevabile
12. Donne in gravidanza o in allattamento o uomini in attesa di concepire o generare figli in qualsiasi momento dall'inizio del trattamento fino alla fine del "periodo a rischio"
13. Insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min come stimato dall'equazione di Cockroft-Gault)
14. Pazienti con malattia epatica cronica con compromissione epatica Classe Child-Pugh B o C
15. Anamnesi nota di anafilassi a seguito di esposizione ad anticorpi monoclonali umanizzati innestati CDR derivati ​​da ratto o topo.
16. Incapacità di deglutire farmaci per via orale
17. Malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale e/o che inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue (ad es. sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata)
18. Infezione sistemica attiva che richiede trattamento
19. Trattamento concomitante con un altro agente sperimentale
20. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica, disfunzione del sistema di organi, necessità di terapia anticoagulante profonda o disturbo emorragico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o mettere a rischio lo studio
21. Riluttanza o impossibilità a sottoporsi alla profilassi PCP (ad es. cotrimossazolo)

22. Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

    • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
    • Carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o della mammella o carcinoma prostatico localizzato con punteggio di Gleason 6 senza evidenza attuale di malattia.