Studie personalizovaných protinádorových vakcín (PCV) a blokátoru PD-L1 u pacientů s rakovinou pankreatu, kterou lze léčit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Subjektům musí být v době informovaného souhlasu >/= 18 let
• Podle zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie
• Subjektivní s radiograficky resekabilními primárními tumory pankreatu s rentgenovými rysy konzistentními s adenokarcinomem budou hodnoceny pro chirurgickou resekci

• Nádory musí být rentgenologicky resekovatelné, definované jako:

  • Jasná tuková rovina kolem celiakie a horních mezenterických tepen
  • patentované horní mezenterické a portální žíly bez postižení primárního nádoru
  • Žádné zapouzdření horní mezenterické žíly nebo portálních žil
  • Žádné pouzdro horních mezenterických nebo jaterních tepen
  • Žádné metastatické onemocnění
  • Žádné mimoregionální onemocnění uzlin
• Pro vytvoření neoantigenní vakcíny budou vybráni jedinci s histologicky potvrzeným resekovaným duktálním adenokarcinomem pankreatu s makroskopickou kompletní resekcí (R0 a R1). Subjekty s neuroendokrinními (a smíšenými typy) nádorů jsou vyloučeny

• Chirurgický staging karcinomu pankreatu: T 1-3, N0-2, M0

  ° Podle inscenace AJCC 8. vydání

• Stav výkonnosti 0 nebo 1 na stupnici stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (oddíl 20.0 PŘÍLOHY, Dodatek 1)
• Subjekty nesměly mít předchozí chemoterapii, radiační terapii nebo imunoterapii pro PDAC
• Subjekty musí být schopny číst, rozumět a podepsat informovaný souhlas
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů před zahájením studie
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční opatření, která vedou k míře selhání menší než (/= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy), a které neprodělaly chirurgická sterilizace (odstranění vaječníků a/nebo dělohy)
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom po celou dobu studie a až 90 dnů po posledním podání RO7198457. Muži by neměli darovat spermie po dobu 90 dnů po poslední dávce RO7198457
• Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání
• Hormonální antikoncepční metody musí být doplněny o bariérovou metodu plus spermicid
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

• Předchozí neoadjuvantní léčba nebo radiační terapie pro PDAC
• Předchozí léčba protilátkou uPD-1 nebo jakákoli jiná imunitní terapie
• Hraničně resekabilní, lokálně neresekovatelný nebo metastatický PDAC
• Histologie nádoru pankreatu jiná než PDAC
• Těhotenství, kojení nebo úmysl otěhotnět během studie nebo do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Očekávaná délka života méně než 12 týdnů
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy
• Jakákoli jiná malignita, pro kterou pacient podstupuje aktivní léčbu, která bude v této studii souběžná s hodnocenou látkou.
• Pacienti s nevyřešenými pooperačními komplikacemi Clavien-Dindo >/= 3. stupně (část 20.0 PŘÍLOHY, Příloha 2)
• Akční, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu, definované jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení i přes vhodná antibiotika, antivirovou terapii a/nebo jinou léčbu
• Aktivní tuberkulóza
• Známá infekce hepatitidou B nebo C nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze nebo subjekty užívající imunosupresivní nebo myelosupresivní léky, které by podle názoru zkoušejícího zvýšily riziko závažných neutropenických komplikací
• Známá přecitlivělost nebo alergie na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku RO7198457, atezolizumab, oxaliplatinu, leukovorin, irinotekan nebo fluorouracil

• Vážné zdravotní rizikové faktory zahrnující kterýkoli z hlavních orgánových systémů nebo vážné psychiatrické poruchy, které by mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo integritu dat studie. Patří mezi ně, ale nejsou omezeny na:

  • Poruchy pojivové tkáně v anamnéze (např. lupus, sklerodermie, arteritis nodosa)
  • Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, pomalu progredující dušnost a neproduktivní kašel, sarkoidóza, silikóza, idiopatická plicní fibróza, plicní hypersenzitivní pneumonitida nebo mnohočetné alergie
  • Anamnéza následujících 6 měsíců před podáním RO7198457: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, srdeční selhání třídy III-IV New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná hypertenze, klinicky významná srdeční dystytmie nebo abnormalita elektrokardiogramu (EKG) (výjimky: fibrilace síní, paroxysmální supraventrikulární tachykardie), cerebrovaskulární příhoda, přechodný ischemický záchvat nebo záchvatová porucha

• Anamnéza nebo autoimunitní onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida následující upozornění:

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodný může být pacient s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

• Pacienti s diabetes mellitus 2. typu mohou být způsobilí

  ° Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. bez psoriatické artritidy) mohou být způsobilí za předpokladu, že splňují následující podmínky:

• Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
• Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (např. nevyžadující psorlen a ultrafialové A (PUVA) záření, methotrexátové retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, prednisonu >10 mg/den, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a antagonistů TNF-x) během 2 týdnů před podáním RO7198457. Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku, systémovou imunosupresivní medikaci (např. jednorázovou dávku dexamethasonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání s PI a Co-PI a jejich schválení. Použití inhalačních kortikosteroidů (např. flutikason pro chronickou obstrukční plicní nemoc) je povoleno. Použití perorálních mineralokortikoidů (např. flurocortison u pacientů s ortostatickou hypotenzí) je povoleno. Fyziologické dávky kortikosteroidů pro adrenální insuficienci jsou povoleny.
• Pacienti s alergií na intravenózní kontrastní látky vyžadující předléčení kortikosteroidy budou vyloučeni. Kortikosteroidy jsou imunosupresivní a mohou interferovat se snášenlivostí a účinností RO7198457. Vzhledem k tomu, že do studie jsou zabudovány sériové zobrazovací studie závislé na kontrastní látce, které se budou překrývat s vakcinací, budou vyloučeni jedinci, kteří vyžadují předléčení kortikosteroidy před intravenózním podáním kontrastní látky.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. bronchioloitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Známé primární imunodeficience, buď buněčné (např. DiGeorgeův syndrom, T-negativní těžká kombinovaná imunodeficience [SCID]) nebo kombinované imunodeficience T- a B-buněk (např. T- a B-negativní SCID, Wiskott-Aldrichův syndrom, ataxie telangiektázie, běžná variabilní imunodeficience)
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který by kontraindikoval použití zkoušeného léku
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy, cirhózy a dědičného onemocnění jater nebo současného zneužívání alkoholu
• Předchozí splenektomie
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před podáním RO7198457 nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny. Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před podáním RO7198457 nebo kdykoli během studie a po dobu 90 dnů po poslední léčbě ve studii