Estudio de vacunas personalizadas contra tumores (PCV) y un bloqueador de PD-L1 en pacientes con cáncer de páncreas que pueden tratarse con cirugía

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener >/= 18 años de edad en el momento del consentimiento informado
• Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Subjetivo con tumores pancreáticos primarios resecables radiográficamente con características radiográficas compatibles con adenocarcinoma serán evaluados para resección quirúrgica

• Los tumores deben ser resecables radiográficamente, definidos como:

  • Un plano de grasa claro alrededor de las arterias celíaca y mesentérica superior.
  • Venas porta y mesentérica superior patentes sin afectación del tumor primario
  • Sin recubrimiento de la vena mesentérica superior o de las venas porta
  • Sin recubrimiento de las arterias mesentérica superior o hepática
  • Sin enfermedad metastásica
  • Sin enfermedad ganglionar extrarregional
• Los sujetos con adenocarcinoma pancreático ductal resecado confirmado histológicamente con resección completa macroscópica (R0 y R1) serán seleccionados para la creación de vacunas de neoantígeno. Se excluyen los sujetos con tumores neuroendocrinos (y de tipo mixto)

• Estadificación quirúrgica del cáncer de páncreas: T 1-3, N0-2, M0

  ° Por puesta en escena de la octava edición de AJCC

• Estado funcional de 0 o 1 en la Escala de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Sección 20.0 APÉNDICES, Apéndice 1)
• Los sujetos no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia previa para PDAC
• Los sujetos deben poder leer, comprender y firmar el consentimiento informado.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio.
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas que resulten en una tasa de fracaso de menos de (/= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia), y no ha tenido esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)
• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón durante todo el período de estudio y hasta 90 días después de la última administración de RO7198457. Los participantes masculinos no deben donar esperma durante 90 días después de la última dosis de RO7198457
• Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de
• Los métodos anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera más espermicida
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Tratamiento previo neoadyuvante o radioterapia para PDAC
• Terapia previa con anticuerpo uPD-1 o cualquier otra terapia inmunológica
• PDAC borderline resecable, localmente no resecable o metastásico
• Histología del tumor de páncreas distinta de PDAC
• Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio
• Esperanza de vida inferior a 12 semanas
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento
• Cualquier otra neoplasia maligna por la que el paciente esté en tratamiento activo que será concurrente con el agente en investigación en este estudio.
• Pacientes con Clavien-Dindo no resuelta >/= Grado 3 (Sección 20.0 APÉNDICES, Apéndice 2) complicaciones postoperatorias
• Actie, infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas que requieren terapia sistémica, definidas como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral u otro tratamiento
• Tuberculosis activa
• Infección conocida con hepatitis B o C, o antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o sujetos que reciben medicamentos inmunosupresores o mielosupresores que, en opinión del investigador, aumentarían el riesgo de complicaciones neutropénicas graves
• Hipersensibilidad conocida o alergia al principio activo o a alguno de los excipientes de RO7198457, atezolizumab, oxaliplatino, leucovorina, irinotecán o fluorouracilo

• Factores de riesgo médicos graves que involucren cualquiera de los sistemas de órganos principales, o trastornos psiquiátricos graves, que podrían comprometer la seguridad del sujeto o la integridad de los datos del estudio. Estos incluyen, pero no se limitan a:

  • Antecedentes de trastornos del tejido conectivo (p. ej., lupus, esclerodermia, arteritis nodosa)
  • Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o alergias múltiples
  • Antecedentes de lo siguiente en los 6 meses anteriores a la administración de RO7198457: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada, disritmia cardíaca clínicamente significativa , o anormalidad en el electrocardiograma (ECG) (excepciones: fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o trastorno convulsivo

• Antecedentes o enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido Granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis con la siguientes advertencias:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 pueden ser elegibles

  ° Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., sin artritis psoriásica) pueden ser elegibles siempre que cumplan con las siguientes condiciones:

• La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia
• Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (p. ej., que no requiera psorlen y radiación ultravioleta A (PUVA), retinoides de metotrexato, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, de alta potencia o esteroides orales)
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, prednisona >10 mg/día, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas de TNF-x) en las 2 semanas anteriores a la administración de RO7198457. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio después de la discusión y aprobación del PI y el Co-PI. Se permite el uso de corticosteroides inhalados (p. ej., fluticasona para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Se permite el uso de mineralocorticoides orales (p. ej., flurocortisona para pacientes con hipotensión ortostática). Se permiten dosis fisiológicas de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal.
• Se excluirán los sujetos con alergias a los medios de contraste intravenosos que requieran tratamiento previo con corticosteroides. Los corticosteroides son inmunosupresores y pueden interferir con la tolerabilidad y la eficacia de RO7198457. Dado que hay estudios de imágenes de seguimiento dependientes del agente de contraste en serie integrados en el estudio que se superpondrán con la vacunación, se excluirán los sujetos que requieran tratamiento previo con corticosteroides antes de la administración de contraste IV.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquioloítis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Inmunodeficiencias primarias conocidas, ya sean celulares (p. ej., síndrome de DiGeorge, inmunodeficiencia combinada grave [SCID] T negativa) o inmunodeficiencias combinadas de células T y B (p. ej., SCID T negativa y B negativa, síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia telangiectasia, inmunodeficiencia común variable)
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye hepatitis activa viral, alcohólica u otra, cirrosis y enfermedad hepática hereditaria o abuso actual de alcohol
• Esplenectomía previa
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de RO7198457 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza. Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de RO7198457 o en cualquier momento durante el estudio, y durante los 90 días posteriores al último tratamiento del estudio.