Studie zu personalisierten Tumorimpfstoffen (PCVs) und einem PD-L1-Blocker bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, die operativ behandelt werden können

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung >/= 18 Jahre alt sein
• Kann nach Einschätzung des Prüfarztes das Studienprotokoll einhalten
• Subjekte mit röntgenologisch resezierbaren primären Pankreastumoren mit radiologischen Merkmalen, die mit einem Adenokarzinom übereinstimmen, werden für eine chirurgische Resektion bewertet

• Tumore müssen röntgenologisch resezierbar sein, definiert als:

  • Eine klare Fettebene um die Zöliakie und die oberen Mesenterialarterien
  • patentierte obere Mesenterial- und Pfortadervenen ohne Beteiligung des Primärtumors
  • Keine Umhüllung der V. mesenterica superior oder Pfortader
  • Keine Umhüllung der oberen Mesenterial- oder Leberarterien
  • Keine Metastasen
  • Keine überregionale Lymphknotenerkrankung
• Probanden mit histologisch bestätigtem reseziertem Adenokarzinom des duktalen Pankreas mit makroskopischer vollständiger Resektion (R0 und R1) werden für die Neoantigen-Impfstoffherstellung ausgewählt. Patienten mit neuroendokrinen (und gemischten) Tumoren sind ausgeschlossen

• Chirurgisches Staging bei Bauchspeicheldrüsenkrebs: T 1-3, N0-2, M0

  ° Inszenierung gemäß AJCC 8. Ausgabe

• Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Skala des Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Abschnitt 20.0 ANHÄNGE, Anhang 1)
• Die Probanden dürfen keine vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie für PDAC erhalten haben
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu lesen, zu verstehen und zu unterschreiben
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die zu einer Versagensrate von weniger als (/= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause) führen und sich nicht unterzogen haben chirurgische Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter)
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms während des gesamten Studienzeitraums und bis zu 90 Tage nach der letzten Verabreichung von RO7198457. Männliche Teilnehmer sollten 90 Tage nach der letzten Dosis von RO7198457 kein Sperma spenden
• Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von
• Hormonelle Verhütungsmethoden müssen durch eine Barrieremethode plus Spermizid ergänzt werden
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Vorherige neoadjuvante Behandlung oder Strahlentherapie für PDAC
• Vorherige Therapie mit uPD-1-Antikörper oder einer anderen Immuntherapie
• Borderline resezierbares, lokal inoperables oder metastasierendes PDAC
• Histologie des Pankreastumors außer PDAC
• Schwangerschaft, Stillzeit oder beabsichtigte Schwangerschaft während der Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Lebenserwartung weniger als 12 Wochen
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Jede andere Malignität, wegen der der Patient sich einer aktiven Behandlung unterzieht, die gleichzeitig mit dem Prüfpräparat in dieser Studie erfolgt.
• Patienten mit ungelösten Clavien-Dindo >/= Grad 3 (Abschnitt 20.0 ANHÄNGE, Anhang 2) postoperativen Komplikationen
• Aktie, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en), die eine systemische Therapie erfordern, definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung
• Aktive Tuberkulose
• Bekannte Infektion mit Hepatitis B oder C oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte oder Personen, die immunsuppressive oder myelosuppressive Medikamente erhalten, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko schwerwiegender neutropenischer Komplikationen erhöhen würden
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von RO7198457, Atezolizumab, Oxaliplatin, Leucovorin, Irinotecan oder Fluorouracil

• Schwerwiegende medizinische Risikofaktoren, die eines der wichtigsten Organsysteme betreffen, oder schwerwiegende psychiatrische Störungen, die die Sicherheit des Probanden oder die Integrität der Studiendaten gefährden könnten. Dazu gehören, sind aber nicht beschränkt auf:

  • Vorgeschichte von Bindegewebserkrankungen (z. B. Lupus, Sklerodermie, Arteritis nodosa)
  • Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypersensitivitätspneumonitis oder multiplen Allergien
  • Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung von RO7198457: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen , oder Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) (Ausnahmen: Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie), zerebrovaskuläre Insult, transitorische ischämische Attacke oder Anfallsleiden

• Anamnese oder Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis mit der folgende Vorbehalte:

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus auf einer stabilen Insulinbehandlung können geeignet sein

• Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 können geeignet sein

  ° Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. keine Psoriasis-Arthritis) können unter folgenden Bedingungen in Frage kommen:

• Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
• Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide
• Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (z. B. kein Bedarf an Psorlen und Ultraviolett-A-Strahlung (PUVA), Methotrexat-Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren, hochpotenten oder oralen Steroiden)
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison > 10 mg/Tag, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und TNF-x-Antagonisten) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung von RO7198457. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den PI und Co-PI in die Studie aufgenommen werden. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden (z. B. Fluticason bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung) ist erlaubt. Die Anwendung oraler Mineralocorticoide (z. B. Fluorocortison bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie) ist erlaubt. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden bei Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt.
• Patienten mit Allergien gegen IV-Kontrastmittel, die eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden erfordern, werden ausgeschlossen. Kortikosteroide wirken immunsuppressiv und können die Verträglichkeit und Wirksamkeit von RO7198457 beeinträchtigen. Da in die Studie serielle kontrastmittelabhängige Bildgebungsnachsorgestudien integriert sind, die sich mit der Impfung überschneiden, werden Probanden ausgeschlossen, die vor der intravenösen Kontrastmittelgabe eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden benötigen
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchioloitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Bekannte primäre Immundefekte, entweder zelluläre (z. B. DiGeorge-Syndrom, T-negativer schwerer kombinierter Immundefekt [SCID]) oder kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte (z. B. T- und B-negativer SCID, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Ataxia telangiectasia, gemeinsame variable Immunschwäche)
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren würden
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis, Zirrhose und erblicher Lebererkrankung oder aktuellem Alkoholmissbrauch
• Vorherige Splenektomie
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von RO7198457 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison erfolgen. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von RO7198457 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Studienbehandlung erhalten