Estudo de vacinas personalizadas para tumores (PCVs) e um bloqueador PD-L1 em ​​pacientes com câncer de pâncreas que podem ser tratados com cirurgia

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter >/= 18 anos de idade no momento do consentimento informado
• Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Subjetivo com tumores pancreáticos primários ressecáveis ​​radiograficamente com características radiográficas consistentes com adenocarcinoma serão avaliados para ressecção cirúrgica

• Os tumores devem ser ressecáveis ​​radiograficamente, definidos como:

  • Um plano de gordura clara ao redor das artérias celíaca e mesentérica superior
  • veias mesentérica superior e porta patentes sem envolvimento tumoral primário
  • Sem envolvimento da veia mesentérica superior ou veias portais
  • Sem envolvimento das artérias mesentéricas superiores ou hepáticas
  • Nenhuma doença metastática
  • Sem doença nodal extra-regional
• Indivíduos com adenocarcinoma pancreático ductal ressecado confirmado histologicamente com ressecção macroscópica completa (R0 e R1) serão selecionados para a criação da vacina neoantígena. Indivíduos com tumores neuroendócrinos (e tipo misto) são excluídos

• Estadiamento cirúrgico do câncer de pâncreas: T 1-3, N0-2, M0

  ° Por preparação da 8ª edição do AJCC

• Status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Seção 20.0 APÊNDICES, Apêndice 1)
• Os indivíduos não devem ter feito quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia anteriores para PDAC
• Os sujeitos devem ser capazes de ler, entender e assinar o consentimento informado
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes do início do estudo
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas que resultem em uma taxa de falha inferior a (/= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não tenha passado por esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero)
• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo durante todo o período do estudo e até 90 dias após a última administração de RO7198457. Participantes do sexo masculino não devem doar esperma por 90 dias após a última dose de RO7198457
• Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de
• Os métodos anticoncepcionais hormonais devem ser complementados por um método de barreira mais espermicida
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

Critério de exclusão:

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

• Tratamento neoadjuvante prévio ou radioterapia para PDAC
• Terapia prévia com anticorpo uPD-1 ou qualquer outra terapia imunológica
• PDAC limítrofe ressecável, localmente irressecável ou metastático
• Histologia de tumor de pâncreas diferente de PDAC
• Gravidez, amamentação ou intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Esperança de vida inferior a 12 semanas
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento
• Qualquer outra malignidade para a qual o paciente esteja em tratamento ativo que será concomitante com o agente experimental neste estudo.
• Pacientes com complicações pós-operatórias não resolvidas de Clavien-Dindo >/= Grau 3 (Seção 20.0 APÊNDICES, Apêndice 2)
• Infecção(ões) bacteriana(s), viral(is) ou fúngica(s) ativa(s) não controlada(s) que requerem terapia sistêmica, definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento
• tuberculose ativa
• Infecção conhecida com hepatite B ou C, ou história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou indivíduos recebendo medicamentos imunossupressores ou mielossupressores que, na opinião do investigador, aumentariam o risco de complicações neutropênicas graves
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes de RO7198457, atezolizumabe, oxaliplatina, leucovorina, irinotecano ou fluorouracil

• Fatores de risco médicos graves envolvendo qualquer um dos principais sistemas de órgãos ou distúrbios psiquiátricos graves, que podem comprometer a segurança do sujeito ou a integridade dos dados do estudo. Estes incluem, mas não estão limitados a:

  • História de distúrbios do tecido conjuntivo (por exemplo, lúpus, esclerodermia, arterite nodosa)
  • História de doença pulmonar intersticial, dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou alergias múltiplas
  • História do seguinte dentro de 6 meses antes da administração de RO7198457: infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão não controlada, distimia cardíaca clinicamente significativa , ou anormalidade do eletrocardiograma (ECG) (exceções: fibrilação atrial, taquicardia supraventricular paroxística), acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou distúrbio convulsivo

• História ou doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite com seguintes ressalvas:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Paciente com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina pode ser elegível

• Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 podem ser elegíveis

  ° Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, sem artrite psoriática) podem ser elegíveis, desde que atendam às seguintes condições:

• A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
• Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (por exemplo, sem necessidade de psorlen e radiação ultravioleta A (PUVA), retinóides metotrexato, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteróides orais)
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, prednisona >10mg/dia, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e antagonistas do TNF-x) dentro de 2 semanas antes da administração de RO7198457. Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo após discussão e aprovação do PI e Co-PI. O uso de corticosteroides inalatórios (por exemplo, fluticasona para doença pulmonar obstrutiva crônica) é permitido. O uso de mineralocorticóides orais (por exemplo, flurocortisona para pacientes com hipotensão ortostática) é permitido. Doses fisiológicas de corticosteroides para insuficiência adrenal são permitidas.
• Serão excluídos os indivíduos com alergia a agentes de contraste IV que necessitem de pré-tratamento com corticosteróides. Os corticosteróides são imunossupressores e podem interferir na tolerabilidade e eficácia do RO7198457. Dado que existem estudos imagiológicos de acompanhamento dependentes de agentes de contraste em série incorporados no estudo que se sobrepõem à vacinação, os indivíduos que necessitam de pré-tratamento com corticosteróides antes da administração de contraste IV serão excluídos
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Imunodeficiências primárias conhecidas, sejam celulares (por exemplo, síndrome de DiGeorge, imunodeficiência combinada grave T-negativa [SCID]) ou imunodeficiências combinadas de células T e B (por exemplo, SCID T e B-negativas, síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia telangiectasia, imunodeficiência variável comum)
• Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indicaria o uso de um medicamento em investigação
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite ativa viral, alcoólica ou outra, cirrose e doença hepática hereditária ou abuso atual de álcool
• Esplenectomia anterior
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da administração de RO7198457 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe. Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes da administração de RO7198457 ou a qualquer momento durante o estudo e por 90 dias após o último tratamento do estudo