Badanie spersonalizowanych szczepionek przeciwnowotworowych (PCV) i blokera PD-L1 u pacjentów z rakiem trzustki, którego można leczyć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć >/= 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Subiektywne z radiologicznie resekcyjnymi pierwotnymi guzami trzustki z cechami radiograficznymi odpowiadającymi gruczolakorakowi zostaną ocenione pod kątem resekcji chirurgicznej

• Guzy muszą nadawać się do resekcji radiologicznej, co definiuje się jako:

  • Czysta płaszczyzna tłuszczu wokół tętnic trzewnych i krezkowych górnych
  • drożne żyły krezkowe górne i żyły wrotne bez zajęcia guza pierwotnego
  • Brak otoczki żyły krezkowej górnej lub żył wrotnych
  • Brak osłony tętnic krezkowych górnych i wątrobowych
  • Brak przerzutów
  • Brak pozaregionalnej choroby węzłów chłonnych
• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie resekcją gruczolakoraka przewodowego trzustki z makroskopową całkowitą resekcją (R0 i R1) zostaną wybrani do stworzenia szczepionki neoantygenowej. Pacjenci z guzami neuroendokrynnymi (i typu mieszanego) są wykluczeni

• Stopień zaawansowania chirurgicznego raka trzustki: T 1-3, N0-2, M0

  ° Według inscenizacji ósmej edycji AJCC

• Stan sprawności 0 lub 1 w skali stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Rozdział 20.0 ZAŁĄCZNIKI, Załącznik 1)
• Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej chemioterapii, radioterapii ani immunoterapii z powodu PDAC
• Pacjenci muszą być w stanie przeczytać, zrozumieć i podpisać świadomą zgodę
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych powodujących niepowodzenie poniżej (/= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i które nie zostały poddane sterylizacja chirurgiczna (usunięcie jajników i/lub macicy)
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie prezerwatywy przez cały okres badania i do 90 dni po ostatnim podaniu RO7198457. Uczestnicy płci męskiej nie powinni oddawać nasienia przez 90 dni po ostatniej dawce RO7198457
• Przykłady metod antykoncepcyjnych o wskaźniku niepowodzeń na poziomie
• Hormonalne metody antykoncepcji muszą być uzupełnione metodą mechaniczną i środkiem plemnikobójczym
• Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

Pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych kryteriów:

• Wcześniejsze leczenie neoadjuwantowe lub radioterapia w przypadku PDAC
• Wcześniejsza terapia przeciwciałem uPD-1 lub jakakolwiek inna terapia immunologiczna
• Graniczny resekcyjny, lokalnie nieoperacyjny lub przerzutowy PDAC
• Histologia guza trzustki inna niż PDAC
• Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Oczekiwana długość życia poniżej 12 tygodni
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji
• Każdy inny nowotwór złośliwy, z powodu którego pacjent jest poddawany aktywnemu leczeniu, które będzie stosowane jednocześnie z lekiem badanym w tym badaniu.
• Pacjenci z nierozwiązanymi powikłaniami pooperacyjnymi Clavien-Dindo >/= Stopnia 3 (Rozdział 20.0 ZAŁĄCZNIKI, Załącznik 2)
• Aktywna, niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, zdefiniowana jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia
• Aktywna gruźlica
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie lub pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne lub mielosupresyjne, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko poważnych powikłań neutropenicznych
• Znana nadwrażliwość lub alergia na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą RO7198457, atezolizumab, oksaliplatynę, leukoworynę, irynotekan lub fluorouracyl

• Poważne medyczne czynniki ryzyka obejmujące którykolwiek z głównych układów narządów lub poważne zaburzenia psychiczne, które mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub integralności danych badawczych. Obejmują one między innymi:

  • Historia chorób tkanki łącznej (np. toczeń, twardzina skóry, guzkowe zapalenie tętnic)
  • Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, wolno postępująca duszność i bezproduktywny kaszel, sarkoidoza, pylica krzemowa, idiopatyczne włóknienie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości płucnej lub wielorakie alergie
  • Następujące zdarzenia występujące w ciągu 6 miesięcy przed podaniem RO7198457 w wywiadzie: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, klinicznie istotna dysrytmia serca lub nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG) (wyjątki: migotanie przedsionków, napadowy częstoskurcz nadkomorowy), incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub napad padaczkowy

• Historia lub choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym Ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych z następujące zastrzeżenia:

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjent z kontrolowaną cukrzycą typu 1 na stabilnym schemacie insuliny może się kwalifikować

• Pacjenci z cukrzycą typu 2 mogą się kwalifikować

  ° Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem pospolitym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi (np. bez łuszczycowego zapalenia stawów) mogą się kwalifikować, jeśli spełniają następujące warunki:

• Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (np. niewymagające naświetlania psorlenem i promieniowaniem ultrafioletowym A (PUVA), retinoidów metotreksatu, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, leków o silnym działaniu lub doustnych steroidów)
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem >10 mg/dobę, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i antagonistami TNF-x) w ciągu 2 tygodni przed podaniem RO7198457. Pacjenci, którzy otrzymali krótkotrwałe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez PI i Co-PI. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów (np. flutikazonu w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc). Dozwolone jest stosowanie doustnych mineralokortykoidów (np. flurokortyzonu u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym). Fizjologiczne dawki kortykosteroidów w przypadku niedoczynności kory nadnerczy są dozwolone.
• Osoby z alergią na środki kontrastowe dożylne wymagające wstępnego leczenia kortykosteroidami zostaną wykluczone. Kortykosteroidy mają działanie immunosupresyjne i mogą wpływać na tolerancję i skuteczność RO7198457. Biorąc pod uwagę, że w badaniu wbudowane są seryjne kontrolne badania obrazowe zależne od środka kontrastowego, które będą pokrywać się ze szczepieniem, osoby wymagające wstępnego leczenia kortykosteroidami przed dożylnym podaniem środka kontrastowego zostaną wykluczone
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Znane pierwotne niedobory odporności, komórkowe (np. zespół DiGeorge'a, ciężki złożony niedobór odporności T-ujemny [SCID]) lub złożone niedobory odporności komórek T i B (np. SCID T- i B-ujemny, zespół Wiskotta-Aldricha, ataksja teleangiektazja, pospolity zmienny niedobór odporności)
• Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego
• Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowiłby przeciwwskazanie do stosowania badanego leku
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby, marskość i dziedziczna choroba wątroby lub obecne nadużywanie alkoholu
• Poprzednia splenektomia
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem RO7198457 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę. Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed podaniem RO7198457 lub w jakimkolwiek momencie badania oraz przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku