Studio sui vaccini antitumorali personalizzati (PCV) e un bloccante PD-L1 in pazienti con carcinoma pancreatico che possono essere trattati con la chirurgia

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere >/= 18 anni di età al momento del consenso informato
• In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• I soggetti con tumori pancreatici primari resecabili radiograficamente con caratteristiche radiografiche coerenti con l'adenocarcinoma saranno valutati per la resezione chirurgica

• I tumori devono essere resecabili radiograficamente, definiti come:

  • Un piano grasso chiaro intorno alle arterie celiache e mesenteriche superiori
  • vene mesenteriche e portali superiori pervie senza coinvolgimento tumorale primario
  • Nessun rivestimento della vena mesenterica superiore o delle vene portali
  • Nessun rivestimento delle arterie mesenteriche o epatiche superiori
  • Nessuna malattia metastatica
  • Nessuna malattia linfonodale extraregionale
• I soggetti con adenocarcinoma pancreatico duttale resecato istologicamente confermato con resezione completa macroscopica (R0 e R1) saranno selezionati per la creazione del vaccino neoantigenico. Sono esclusi i soggetti con tumori neuroendocrini (e di tipo misto).

• Stadiazione chirurgica del cancro al pancreas: T 1-3, N0-2, M0

  ° Secondo l'allestimento dell'ottava edizione dell'AJCC

• Performance status pari a 0 o 1 sulla scala del Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Sezione 20.0 APPENDICI, Appendice 1)
• I soggetti non devono aver subito in precedenza chemioterapia, radioterapia o immunoterapia per PDAC
• I soggetti devono essere in grado di leggere, comprendere e firmare il consenso informato
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio
• Per le donne in età fertile: accordo per mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive che si traducano in un tasso di fallimento inferiore a (/= 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa), e non ha subito sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero)
• Per gli uomini: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo durante l'intero periodo di studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione di RO7198457. I partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose di RO7198457
• Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di
• I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati da un metodo di barriera più spermicida
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Precedente trattamento neoadiuvante o radioterapia per PDAC
• Terapia precedente con anticorpi uPD-1 o qualsiasi altra terapia immunitaria
• PDAC borderline resecabile, localmente non resecabile o metastatico
• Istologia del tumore al pancreas diversa da PDAC
• Gravidanza, allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio
• Aspettativa di vita inferiore a 12 settimane
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up
• Qualsiasi altro tumore maligno per il quale il paziente è sottoposto a trattamento attivo che sarà in concomitanza con l'agente sperimentale in questo studio.
• Pazienti con complicanze postoperatorie irrisolte di Clavien-Dindo >/= Grado 3 (Sezione 20.0 APPENDICI, Appendice 2)
• Infezione(i) batterica, virale o fungina attiva che richiede una terapia sistemica, definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento
• Tubercolosi attiva
• Infezione nota da epatite B o C, o storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o soggetti che ricevono farmaci immunosoppressivi o mielosoppressivi che, a parere dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio di gravi complicanze neutropeniche
• Ipersensibilità o allergia nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di RO7198457, atezolizumab, oxaliplatino, leucovorin, irinotecan o fluorouracile

• Gravi fattori di rischio medico che coinvolgono uno qualsiasi dei principali sistemi di organi o gravi disturbi psichiatrici, che potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto o l'integrità dei dati dello studio. Questi includono, ma non sono limitati a:

  • Storia di disturbi del tessuto connettivo (ad esempio, lupus, sclerodermia, arterite nodosa)
  • Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o allergie multiple
  • Anamnesi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti la somministrazione di RO7198457: infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), ipertensione incontrollata, distitmia cardiaca clinicamente significativa o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) (eccezioni: fibrillazione atriale, tachicardia parossistica sopraventricolare), accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o disturbo convulsivo

• Storia o malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite con seguenti avvertimenti:

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • Il paziente con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile può essere idoneo

• I pazienti con diabete mellito di tipo 2 possono essere ammissibili

  ° I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad es. senza artrite psoriasica) possono essere ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

• L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
• Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (ad esempio, non richiede psorlen e radiazioni ultraviolette A (PUVA), retinoidi metotrexato, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali)
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone > 10 mg/die, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e antagonisti del TNF-x) nelle 2 settimane precedenti la somministrazione di RO7198457. I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio (ad esempio, una dose unica di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del PI e Co-PI. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria (ad es. fluticasone per la broncopneumopatia cronica ostruttiva). È consentito l'uso di mineralcorticoidi orali (ad es. Flurocortisone per pazienti con ipotensione ortostatica). Sono consentite dosi fisiologiche di corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica.
• Saranno esclusi i soggetti con allergie ai mezzi di contrasto EV che richiedono un pretrattamento con corticosteroidi. I corticosteroidi sono immunosoppressori e possono interferire con la tollerabilità e l'efficacia di RO7198457. Dato che ci sono studi seriali di imaging di follow-up dipendenti dall'agente di contrasto incorporati nello studio che si sovrapporranno alla vaccinazione, saranno esclusi i soggetti che richiedono un pretrattamento con corticosteroidi prima della somministrazione di contrasto IV
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchioloite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Immunodeficienze primarie note, cellulari (per es., sindrome di DiGeorge, immunodeficienza combinata grave T-negativa [SCID]) o immunodeficienze combinate delle cellule T e B (per es., SCID T e B-negative, sindrome di Wiskott-Aldrich, atassia teleangectasia, immunodeficienza variabile comune)
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che potrebbe controindicare l'uso di un farmaco sperimentale
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo, cirrosi e malattia epatica ereditaria o abuso di alcol in corso
• Precedente splenectomia
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della somministrazione di RO7198457 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) nelle 4 settimane precedenti la somministrazione di RO7198457 o in qualsiasi momento durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio