Duvelisib pro chronickou lymfocytární leukémii/lymfom malých lymfocytů rezistentní na ibrutinib
15. února 2022 aktualizováno: Clare Sun, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Duvelisib pro chronickou lymfocytární leukémii/lymfom malých lymfocytů (CLL/SLL) rezistentní na ibrutinib
Pozadí:
Chronická lymfocytární leukémie (CLL) a malý lymfocytární lymfom (SLL) jsou rakoviny často léčené lékem ibrutinibem. U některých lidí ibrutinib přestává působit. Vědci chtějí zjistit, zda přidání dalšího léku může pomoci.
Objektivní:
Testovat, jak lidé s CLL rezistentní na ibrutinib reagují na duvelisib.
Způsobilost:
Lidé ve věku 18 let a starší s CLL nebo SLL, kteří již nereagují na ibrutinib nebo se u nich vyvinuly mutace, které by mohly zastavit jeho působení
Design:
Účastníci budou promítáni:
- Zdravotní historie
- Fyzikální zkouška
- Srdeční testy
- Testy krve a moči
- CT vyšetření. K tomu bude účastníkům vstříknuto do žíly barvivo. Budou ležet ve stroji, který fotí tělo.
- Biopsie kostní dřeně. Za tímto účelem jehla vpíchnutá do kosti účastníka odebere dřeň.
- Volitelná biopsie lymfatických uzlin. K tomu bude účastníkům přes kůži odstraněna celá lymfatická uzlina nebo její část.
- Volitelná lymfaferéza. Za tímto účelem se účastníkům odebere krev žílou na jedné paži, bílé krvinky se oddělí a krev se vrátí žilou na druhé paži.
Účastníci budou užívat duvelisib dvakrát denně ústy. Prvních 6 měsíců budou pokračovat s ibrutinibem ve stávající dávce. Budou pokračovat v užívání duvelisibu, dokud jejich CLL/SLL nepřestane reagovat nebo se u nich nevyvinou nesnesitelné vedlejší účinky.
Účastníci budou užívat antibiotika a antivirotika. Mohou užívat steroidy.
Během prvních 2 měsíců budou účastníci podstupovat krevní testy každé 2 týdny.
Účastníci budou mít měsíční následné návštěvy během prvních 6 měsíců a poté každé 3 měsíce. Ty budou zahrnovat opakování některých screeningových testů.
Přehled studie
Postavení
Ukončeno
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pozadí:
- U chronické lymfocytární leukémie (CLL) nebo malého lymfocytárního lymfomu (SLL) je rezistence na ibrutinib způsobena převážně somatickými mutacemi v BTK a PLCG2. Prakticky u všech pacientů s detekovatelnými mutacemi se nakonec vyvine progresivní onemocnění. Pacienti, kteří vysadí ibrutinib, mají často rychle progredující onemocnění, které může být obtížné kontrolovat. Tato pozorování naznačují, že inhibitory BTK stále vykazují alespoň částečný protinádorový účinek. Výsledky po vysazení ibrutinibu jsou špatné. Včasná detekce mutací BTK a PLCG2 představuje příležitost k preventivnímu zásahu k odstranění rezistentního klonu.
- Duvelisib je duální inhibitor PI3K-gama a delta. Monoterapie duvelisibem zlepšila přežití bez progrese a celkovou míru odpovědi ve srovnání s ofatumumabem a měla zvládnutelný bezpečnostní profil u subjektů s dříve léčenou CLL/SLL. Na základě těchto výsledků získal duvelisib americký souhlas pro CLL/SLL po nejméně 2 předchozích terapiích.
- Tato studie bude hodnotit duvelisib u pacientů, u kterých se rozvine progrese onemocnění nebo mutace BTK a/nebo PLCG2 na ibrutinibu. Duvelisib se bude prvních šest 28denních cyklů překrývat s ibrutinibem, aby se zabránilo akceleraci onemocnění často pozorovanému u pacientů, kteří ibrutinib přeruší.
Primární cíl:
- Zkoumat míru celkové odpovědi na duvelisib u pacientů s CLL rezistentní na ibrutinib.
Klíčová kritéria způsobilosti:
Pacienti se současnou léčbou CLL/SLL ibrutinibem a alespoň jedním z následujících:
- mutace BTK a/nebo PLCG2
- Progresivní CLL podle doporučení CLL
- Pacienti se známou Richterovou transformací budou vyloučeni.
Design:
- Toto je jednocentrová, jednoramenná, otevřená studie fáze 2 s bezpečnostní úvodní kohortou.
- Léčebný plán: Duvelisib bude podáván s ibrutinibem po dobu prvních šesti 28denních cyklů, poté bude monoterapie duvelisibem podávána nepřetržitě až do progrese onemocnění nebo intolerance.
Délka studia: 5 let.
Trvání účastníka: do progrese onemocnění nebo intolerance.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
3
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
- KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
- Věk vyšší nebo rovný 18 letům
Diagnóza CLL nebo SLL, jak je definována následovně:
- CLL: klonální B buňky větší nebo rovné 5 000 buňkám/ul v periferní krvi.
- SLL: lymfadenopatie s histopatologickým hodnocením konzistentním se SLL, nepřítomnost cytopenie způsobená klonálním infiltrátem dřeně a <5 000 B buněk/ul v periferní krvi
- Imunofenotyp: koexprese CD5, CD19, CD20 a CD23. CD23 negativní případy mohou být zahrnuty, pokud chybí t(11;14).
- Současná léčba CLL ibrutinibem.
Mutace v BTK a/nebo PLCG2 (z laboratoře s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA)) s měřitelným onemocněním charakterizovaným alespoň 1 z následujících:
- Lymfadenopatie: větší nebo rovna 1 lymfatické uzlině, jejíž největší průměr je větší nebo roven 1,5 cm
- Splenomegalie: slezina měřící kraniokaudální délku > 13 cm
- Lymfocytóza: větší nebo rovna 5 000 B buněk/l
- Infiltrace kostní dřeně: CLL obsahující více než nebo rovné 30 % všech buněk
nebo
Progresivní onemocnění charakterizované alespoň 1 z následujících ve srovnání s hodnotami nadir:
- Lymfadenopatie: objevení se jakýchkoli nových zvětšených lymfatických uzlin (větších nebo rovných 1,5 cm) nebo zvětšení největšího určeného průměru jakéhokoli předchozího místa (většího nebo rovného 1,5 cm) o více než nebo rovné 50 %.
- Splenomegalie: zvětšení kranio-kaudálního rozměru sleziny o více než 2 cm nebo rovné 2 cm od nejnižšího bodu, při zobrazení nebo fyzickém vyšetření.
- Lymfocytóza: zvýšení počtu krevních lymfocytů o více než nebo rovné 50 % nad nejnižší hodnotu s více než nebo rovným 5 000 buněk/ul B buněk, které nelze připsat redistribuci leukemických buněk z lymfoidních tkání do krve související s léčbou kinázou inhibitor.
Cytopenie: výskyt cytopenie přímo přisouzené CLL a nesouvisející s autoimunitní cytopenií nebo léčbou, jak je dokumentováno snížením hladin Hb vyšším nebo rovným 2 g/dl nebo <10 g/dl nebo snížením počtu krevních destiček vyšším než nebo rovnající se 50 % nebo <100 000/ul, pokud je biopsie kostní dřeně konzistentní s cytopenií vyplývající ze zvýšené infiltrace dřeně klonálními buňkami CLL.
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2.
- Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže
Hematologické:
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1000/ul
- Krevní destičky větší nebo rovné 75 000/ul
Renální:
-Sérový kreatinin < 2,0 mg/dl
Jaterní:
- Celkový bilirubin v séru nižší nebo roven 1,5 X ULN s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem
- AST (SGOT) a ALT (SGPT) menší nebo rovno 3,0 X ULN
- Pro ženy ve fertilním věku (WCBP): negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru během 7 dnů před prvním ošetřením (WCBP definováno jako sexuálně zralá žena, která neprošla chirurgickou sterilizací nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální pro alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců u žen starších 55 let)
- Ochota mužů a žen, kteří nejsou chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální, používat lékařsky přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání studie a 3 měsíce po poslední dávce duvelisibu
- Ochota a schopnost účastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží
- Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
- Richterova transformace CLL v agresivní lymfom
- Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic
- Předchozí anamnéza kolitidy nebo pneumonitidy vyvolané léky
- Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků
- Velká operace do 4 týdnů před screeningem
- non-Hodgkinův lymfom (NHL) centrálního nervového systému (CNS); lumbální punkce není nutná, pokud není klinicky podezření na postižení CNS
- Infekce aktivním cytomegalovirem (CMV) nebo virem Epstein-Barrové (EBV) (tj. subjekty s detekovatelnou virovou zátěží)
Infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C:
- Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg)) budou vyloučeny
- Subjekty s protilátkou proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo s protilátkou proti hepatitidě C (HCV Ab) budou vyloučeny, pokud nepodstoupily kurativní léčbu viru hepatitidy C (HCV) a nemají virovou RNA nedetekovatelnou pomocí PCR.
- Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) musí mít negativní deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) viru hepatitidy B (HBV), aby byly způsobilé, musí dostávat profylaxi entekavirem (nebo ekvivalentem) souběžně s léčbou duvelisibem a musí být pravidelně sledováni na HBV reaktivace institucionálními směrnicemi
- Vyšetřovatelé, kteří jsou pevně přesvědčeni, že pozitivní HBcAb je falešný v důsledku pasivní imunizace z předchozí imunoglobulinové infuzní terapie, by měli zvážit poměr rizika a přínosu pro pacienta vzhledem k možnosti reaktivace
- Infekce virem lidské imunodeficience (HIV): Subjekty musí dostávat antiretrovirovou terapii, mít nedetekovatelnou virovou zátěž HIV RNA a počet buněk CD4 vyšší nebo rovný 200/ul, aby byli způsobilí, musí pokračovat v antiretrovirové léčbě souběžně s léčbou duvelisibem a musí být pravidelně monitorováno z hlediska suprese virové zátěže a potenciálních lékových interakcí mezi antiretrovirovou terapií a duvelisibem
- Infekce lidským T-lymfotropním virem typu 1
- Anamnéza léčby tuberkulózy během 2 let před randomizací
- Anamnéza chronického onemocnění jater, venookluzivního onemocnění, zneužívání alkoholu nebo užívání nelegálních drog
- Pokračující léčba chronickými imunosupresivy (např. cyklosporin) nebo systémovými steroidy >20 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) jednou denně (QD)
- Průběžná léčba systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce při screeningu
POZNÁMKA: Subjekty s antimikrobiální, antifungální nebo antivirovou profylaxií nejsou výslovně vyloučeny, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení
- Podání živé nebo živé atenuované vakcíny do 6 týdnů od randomizace
- Současné podávání léků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A (CYP3A). Žádné předchozí použití během 2 týdnů před zahájením studijní intervence.
- Při screeningu nelze podstoupit profylaktickou léčbu pneumocystis, viru herpes simplex (HSV) nebo herpes zoster (VZV)
- Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 procent
- Základní interval QT korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) > 500 ms
POZNÁMKA: Kritérium se nevztahuje na subjekty s pravým nebo levým blokem větvení (BBB)
- Subjekty s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivého onemocnění střev, chronických stavů, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně interferovat s vstřebáváním léčiva
- Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
- Souběžná aktivní malignita, která vyžaduje léčbu, kromě malignit léčených samotnou antihormonální terapií, nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
- Anamnéza cévní mozkové příhody, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo kardiostimulátor během posledních 6 měsíců před screeningem
- Nestabilní nebo závažný nekontrolovaný zdravotní stav (např. nestabilní srdeční funkce, nestabilní plicní stav, nekontrolovaný diabetes a zánětlivá onemocnění GI, jako je Crohnova choroba) nebo jakékoli důležité zdravotní onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by podle úsudku zkoušejícího zvýšil riziko předmět spojený s jeho nebo její účastí ve studii
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Duvelisib pro chronickou lymfocytární leukémii/lymfom malých lymfocytů rezistentní na ibrutinib
Duvelisib s ibrutinibem bude podáván po dobu prvních šesti 28denních (± 7) cyklů, po kterých bude následovat samotný duvelisib až do progrese onemocnění nebo intolerance.
Duvelisib se podává perorálně v dávce 15 mg dvakrát denně (úroveň dávky 1) nebo 25 mg dvakrát denně (úroveň dávky 2).
Subjekty budou pokračovat ve stejné dávce ibrutinibu před zařazením do studie pro prvních šest 28denních cyklů.
Ibrutinib se podává perorálně a poskytuje se jako 140 mg bílé neprůhledné tobolky nebo tablety ve 4 silách: 140 mg, 280 mg, 420 mg a 560 mg.
|
dvakrát denně podle tolerance až do progrese onemocnění
Ostatní jména:
denně po dobu prvních šesti 28denních cyklů
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková míra odezvy účastníků (ORR)
Časové okno: Po 12 týdnech
|
Celková míra odpovědi s modifikací pro lymfocytózu související s léčbou.
Odpověď je definována níže a řídí se pokyny iwCLL 2008 a obsahuje objasnění lymfocytózy spojené s inhibitory kináz.
Kompletní odpověď: Lymfatické uzliny = žádné větší nebo rovné 1,5 cm; Velikost sleziny a/nebo jater = Slezina menší než 13 cm a/nebo velikost jater normální; Krevní lymfocyty = méně než 4000/μl.
Částečná odezva: Lymfatické uzliny, velikost sleziny a/nebo jater plus krevní lymfocyty = úbytek větší nebo rovný 50 %.
Částečná remise s lymfocytózou: velikost lymfatických uzlin a sleziny a/nebo jater = snížení větší nebo rovné 50 %; Krevní lymfocyty = zvýšení nebo snížení o více než 50 %.
Progresivní onemocnění: Lymfatické uzliny = zvětšení ≥ 50 % nebo jakákoli nová léze > 1,5 cm; Velikost sleziny a/nebo jater = zvýšení ≥ 50 % nebo nová splenomegalie; Krevní lymfocyty = nárůst ≥ 50 % a > 5000/μL B buněk.
Stabilní onemocnění: velikost lymfatických uzlin, sleziny a/nebo jater plus krevní lymfocyty = změna o -49 % až +49 %
|
Po 12 týdnech
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s přežitím bez progrese
Časové okno: Od 1. dne do progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do přibližně 6 měsíců
|
Počet účastníků s přežitím bez progrese, jak je definováno jako doba od zahájení léčby do progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
|
Od 1. dne do progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do přibližně 6 měsíců
|
|
Celkové přežití účastníka
Časové okno: Ode dne 1 do smrti z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, se hodnotí přibližně do 6 měsíců
|
Celkové přežití účastníků definované jako doba od zahájení léčby do smrti z jakékoli příčiny
|
Ode dne 1 do smrti z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, se hodnotí přibližně do 6 měsíců
|
|
Doba odezvy ve dnech
Časové okno: Od počáteční odpovědi [12 týdnů nebo později] k progresi onemocnění
|
Trvání odpovědi ve dnech, jak je definováno jako doba od počáteční odpovědi do progrese onemocnění.
|
Od počáteční odpovědi [12 týdnů nebo později] k progresi onemocnění
|
|
Počet účastníků, kteří dosáhli nejlepší odezvy
Časové okno: Po více než nebo rovných 3 cyklech [12 týdnů] léčby až 6 měsíců
|
Počet účastníků, kteří dosáhli nejlepší odpovědi [kompletní odpověď je lepší než částečná odpověď je lepší než stabilní onemocnění]. Kompletní odpověď: Lymfatické uzliny = žádné větší nebo rovné 1,5 cm; Velikost sleziny a/nebo jater = Slezina menší než 13 cm a/nebo velikost jater normální; Krevní lymfocyty = méně než 4000/μl. Částečná odezva: Lymfatické uzliny, velikost sleziny a/nebo jater plus krevní lymfocyty = úbytek větší nebo rovný 50 %. Částečná remise s lymfocytózou: velikost lymfatických uzlin a sleziny a/nebo jater = snížení větší nebo rovné 50 %; Krevní lymfocyty = zvýšení nebo snížení o více než 50 %. Progresivní onemocnění: Lymfatické uzliny = zvětšení ≥ 50 % nebo jakákoli nová léze > 1,5 cm; Velikost sleziny a/nebo jater = zvýšení ≥ 50 % nebo nová splenomegalie; Krevní lymfocyty = nárůst ≥ 50 % a > 5000/μL B buněk. Stabilní onemocnění: velikost lymfatických uzlin, sleziny a/nebo jater plus krevní lymfocyty = změna o -49 % až +49 % |
Po více než nebo rovných 3 cyklech [12 týdnů] léčby až 6 měsíců
|
|
Bezpečnost kombinace Duvelisib Plus Ibrutinib a monoterapie Duvelisib
Časové okno: Od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce kombinace duvelisibu a ibrutinibu
|
Bezpečnost definovaná počtem toxicit omezujících dávku během prvního cyklu kombinace duvelisib plus ibrutinib a závažných nežádoucích účinků, když účastníci užívali kombinaci duvelisib plus ibrutinib a následně monoterapii duvelisibem.
|
Od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce kombinace duvelisibu a ibrutinibu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
31. července 2020
Primární dokončení (Aktuální)
22. ledna 2021
Dokončení studie (Aktuální)
22. ledna 2021
Termíny zápisu do studia
První předloženo
21. prosince 2019
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
21. prosince 2019
První zveřejněno (Aktuální)
24. prosince 2019
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
9. března 2022
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
15. února 2022
Naposledy ověřeno
1. února 2022
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 200016
- 20-H-0016
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .