Duvelisib per leucemia linfocitica cronica resistente a ibrutinib/piccolo linfoma linfocitico

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Età maggiore o uguale a 18 anni

• Diagnosi di CLL o SLL come definito da quanto segue:

  • CLL: cellule B clonali maggiori o uguali a 5.000 cellule/uL nel sangue periferico.
  • SLL: linfoadenopatia con valutazione istopatologica coerente con SLL, assenza di citopenia causata da infiltrato midollare clonale e <5.000 cellule B/uL nel sangue periferico
  • Immunofenotipo: co-espressione di CD5, CD19, CD20 e CD23. I casi negativi per CD23 possono essere inclusi in assenza di t(11;14).
• Attuale trattamento con ibrutinib per CLL.

• Mutazioni in BTK e/o PLCG2 (provenienti da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)) con malattia misurabile caratterizzata da almeno 1 dei seguenti:

  • Linfoadenopatia: maggiore o uguale a 1 linfonodo di diametro maggiore o uguale a 1,5 cm
  • Splenomegalia: milza che misura > 13 cm di lunghezza craniocaudale
  • Linfocitosi: maggiore o uguale a 5.000 cellule B/L
  • Infiltrazione del midollo osseo: CLL che comprende più o meno il 30% di tutte le cellule

O

Malattia progressiva caratterizzata da almeno 1 dei seguenti valori rispetto ai valori nadir:

• Linfoadenopatia: comparsa di qualsiasi nuovo linfonodo ingrossato (maggiore o uguale a 1,5 cm) o aumento maggiore o uguale al 50% del diametro massimo determinato di qualsiasi sito precedente (maggiore o uguale a 1,5 cm).
• Splenomegalia: un aumento della dimensione cranio-caudale della milza maggiore o uguale a 2 cm dal nadir, all'imaging o all'esame fisico.
• Linfocitosi: un aumento del numero di linfociti nel sangue maggiore o uguale al 50% rispetto al nadir con maggiore o uguale a 5.000 cellule/uL cellule B non attribuibile alla ridistribuzione delle cellule leucemiche dai tessuti linfoidi al sangue correlato al trattamento con chinasi inibitore.

• Citopenia: comparsa di citopenia direttamente attribuibile alla CLL e non correlata alla citopenia autoimmune o al trattamento, come documentato da una diminuzione dei livelli di Hb maggiore o uguale a 2 g/dL o <10 g/dL, o da una diminuzione della conta piastrinica maggiore di o pari al 50% o <100.000/uL, se la biopsia midollare è coerente con la citopenia risultante dall'aumento dell'infiltrazione midollare delle cellule CLL clonali.

  • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 2.
  • Adeguata funzione d'organo come definita di seguito

Ematologico:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1000/uL
• Piastrine maggiori o uguali a 75.000/uL

Renale:

-Creatinina sierica < 2,0 mg/dL

Epatico:

• Bilirubina totale sierica inferiore o uguale a 1,5 X ULN eccetto soggetti con Sindrome di Gilbert
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) inferiori o uguali a 3,0 X ULN
• Per le donne in età fertile (WCBP): test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta sierica (beta-hCG) entro 7 giorni prima del primo trattamento (WCBP definita come una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica o che non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi per le donne >55 anni)
• Disponibilità di soggetti di sesso maschile e femminile che non sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa a utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico per la durata del trattamento in studio e 3 mesi dopo l'ultima dose di duvelisib
• Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà
• Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'utilizzo di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia)

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Trasformazione Richter della CLL in un linfoma aggressivo
• Anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa
• Storia precedente di colite o polmonite indotta da farmaci
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dello screening
• Linfoma non Hodgkin (NHL) del sistema nervoso centrale (SNC); la puntura lombare non è necessaria a meno che non si sospetti clinicamente un coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Infezione attiva da citomegalovirus (CMV) o virus di Epstein-Barr (EBV) (ovvero soggetti con carica virale rilevabile)

• Infezione da epatite B o epatite C:

  • Saranno esclusi i soggetti con un antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg)).
  • Saranno esclusi i soggetti con anticorpi anti-epatite C (HCV Ab), a meno che non abbiano ricevuto un trattamento curativo per il virus dell'epatite C (HCV) e abbiano RNA virale non rilevabile mediante PCR.
  • I soggetti con un anticorpo core dell'epatite B positivo (HBcAb) devono avere acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) negativo, devono ricevere la profilassi con entecavir (o equivalente) in concomitanza con il trattamento con duvelisib e devono essere periodicamente monitorati per l'HBV riattivazione da indirizzi istituzionali
• Gli investigatori che credono fermamente che un HBcAb positivo sia falso a causa dell'immunizzazione passiva da una precedente terapia di infusione di immunoglobuline dovrebbero considerare il rapporto rischio-beneficio per il paziente dato il potenziale di riattivazione
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV): i soggetti devono ricevere una terapia antiretrovirale, avere una carica virale HIV RNA non rilevabile e una conta delle cellule CD4 maggiore o uguale a 200/uL per essere idonei, devono continuare la terapia antiretrovirale in concomitanza con il trattamento con duvelisib e devono essere monitorati periodicamente per la soppressione della carica virale e le potenziali interazioni farmacologiche tra la terapia antiretrovirale e duvelisib
• Infezione da virus T-linfotropico umano di tipo 1
• Storia del trattamento della tubercolosi nei 2 anni precedenti la randomizzazione
• Storia di malattia epatica cronica, malattia veno-occlusiva, abuso di alcol o uso di droghe illecite
• Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (ad es. ciclosporina) o steroidi sistemici >20 mg di prednisone (o equivalente) una volta al giorno (QD)
• Trattamento in corso per infezione sistemica batterica, fungina o virale allo screening

NOTA: i soggetti in profilassi antimicrobica, antimicotica o antivirale non sono specificatamente esclusi se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti

• Somministrazione di un vaccino vivo o vivo attenuato entro 6 settimane dalla randomizzazione
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A (CYP3A). Nessun uso precedente entro 2 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
• Impossibile ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis, virus herpes simplex (HSV) o herpes zoster (VZV) allo screening
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale <45%.
• Intervallo QT basale corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) > 500 ms

NOTA: il criterio non si applica ai soggetti con blocco di branca destro o sinistro (BBB)

• Soggetti con condizione medica clinicamente significativa di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, condizioni croniche che si manifestano con diarrea, nausea refrattaria, vomito o qualsiasi altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento del farmaco
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
• Tumore maligno attivo concomitante che richiede un trattamento ad eccezione dei tumori maligni trattati con la sola terapia antiormonale, cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ della cervice.
• Storia di ictus, angina instabile, infarto miocardico o aritmia ventricolare che richiede farmaci o pacemaker negli ultimi 6 mesi prima dello screening
• Condizione medica instabile o grave non controllata (ad esempio, funzione cardiaca instabile, condizione polmonare instabile, diabete non controllato e malattie infiammatorie gastrointestinali come il morbo di Crohn) o qualsiasi malattia medica importante o risultati di laboratorio anomali che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio di il soggetto associato alla sua partecipazione allo studio