Duvelisib voor ibrutinib-resistente chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar

• Diagnose van CLL of SLL zoals gedefinieerd door het volgende:

  • CLL: klonale B-cellen groter dan of gelijk aan 5.000 cellen/uL in het perifere bloed.
  • SLL: lymfadenopathie met histopathologische evaluatie consistent met SLL, afwezigheid van cytopenie veroorzaakt door klonaal merginfiltraat en <5.000 B-cellen/uL in het perifere bloed
  • Immunophenotype: co-expressie van CD5, CD19, CD20 en CD23. CD23-negatieve gevallen kunnen worden opgenomen als er geen t(11;14) is.
• Huidige behandeling met ibrutinib voor CLL.

• Mutaties in BTK en/of PLCG2 (van een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium) met een meetbare ziekte gekenmerkt door ten minste 1 van de volgende:

  • Lymfadenopathie: groter dan of gelijk aan 1 lymfeklier die groter is dan of gelijk is aan 1,5 cm in de grootste diameter
  • Splenomegalie: milt van > 13 cm in craniocaudale lengte
  • Lymfocytose: meer dan of gelijk aan 5.000 B-cellen/L
  • Beenmerginfiltratie: CLL omvat meer dan of gelijk aan 30% van alle cellen

of

Progressieve ziekte gekenmerkt door ten minste 1 van de volgende in vergelijking met laagste waarden:

• Lymfadenopathie: verschijnen van nieuwe vergrote lymfeklieren (groter dan of gelijk aan 1,5 cm) of een toename van meer dan of gelijk aan 50% van de grootste bepaalde diameter van een eerdere locatie (groter dan of gelijk aan 1,5 cm).
• Splenomegalie: een toename van de cranio-caudale dimensie van de milt met meer dan of gelijk aan 2 cm vanaf het dieptepunt, bij beeldvorming of lichamelijk onderzoek.
• Lymfocytose: een toename van het aantal bloedlymfocyten met meer dan of gelijk aan 50% boven het dieptepunt met meer dan of gelijk aan 5.000 cellen/uL B-cellen die niet kan worden toegeschreven aan herverdeling van leukemiecellen van lymfoïde weefsels naar het bloed in verband met behandeling met kinase remmer.

• Cytopenie: optreden van cytopenie direct toe te schrijven aan CLL en niet gerelateerd aan auto-immune cytopenie of behandeling, zoals gedocumenteerd door een afname van Hb-waarden groter dan of gelijk aan 2 g/dL of <10 g/dL, of door een afname van het aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 50% of <100.000/uL, als de mergbiopsie consistent is met de cytopenie als gevolg van toegenomen merginfiltratie van klonale CLL-cellen.

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van minder dan of gelijk aan 2.
  • Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd

Hematologisch:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1000/uL
• Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75.000/uL

nier:

-Serumcreatinine < 2,0 mg/dL

Lever:

• Serum totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert
• AST (SGOT) en ALT (SGPT) kleiner dan of gelijk aan 3,0 X ULN
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP): negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstest binnen 7 dagen vóór de eerste behandeling (WCBP gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of die niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest voor ten minste 12 opeenvolgende maanden voor vrouwen >55 jaar)
• Bereidheid van mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die niet chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn om medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken voor de duur van de onderzoeksbehandeling en 3 maanden na de laatste dosis duvelisib
• Bereidheid en bekwaamheid om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoeksprotocol, inclusief het zonder problemen slikken van capsules
• Mogelijkheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving)

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Richter-transformatie van CLL in een agressief lymfoom
• Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van welke ernst dan ook en/of ernstig verminderde longfunctie
• Voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte colitis of pneumonitis
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening
• Centraal zenuwstelsel (CZS) non-Hodgkin-lymfoom (NHL); lumbaalpunctie is niet vereist, tenzij betrokkenheid van het CZS klinisch wordt vermoed
• Actieve infectie met het cytomegalovirus (CMV) of het Epstein-Barr-virus (EBV) (d.w.z. proefpersonen met een detecteerbare virale lading)

• Infectie met hepatitis B of hepatitis C:

  • Patiënten met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) worden uitgesloten
  • Proefpersonen met of hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) worden uitgesloten, tenzij ze curatieve behandeling voor hepatitis C-virus (HCV) hebben ondergaan en niet-detecteerbaar viraal RNA hebben met PCR.
  • Proefpersonen met een positief hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) moeten negatief hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) hebben om in aanmerking te komen, moeten profylaxe krijgen met entecavir (of equivalent) gelijktijdig met behandeling met duvelisib en moeten periodiek worden gecontroleerd op HBV reactivering door institutionele richtlijnen
• Onderzoekers die er sterk van overtuigd zijn dat een positief HBcAb vals is als gevolg van passieve immunisatie van eerdere immunoglobuline-infusietherapie, moeten de risico's en voordelen voor de patiënt overwegen, gezien de mogelijkheid van reactivering
• Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv): proefpersonen moeten antiretrovirale therapie krijgen, een niet-detecteerbare hiv-RNA-virale lading hebben en een CD4-celtelling groter dan of gelijk aan 200/uL om in aanmerking te komen, moeten antiretrovirale therapie voortzetten in combinatie met de duvelisib-behandeling en moeten periodiek gecontroleerd op onderdrukking van de virale belasting en mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale therapie en duvelisib
• Infectie met humaan T-lymfotroop virus type 1
• Geschiedenis van tuberculosebehandeling binnen de 2 jaar voorafgaand aan randomisatie
• Geschiedenis van chronische leverziekte, veno-occlusieve ziekte, alcoholmisbruik of ongeoorloofd drugsgebruik
• Doorlopende behandeling met chronische immunosuppressiva (bijv. ciclosporine) of systemische steroïden > 20 mg prednison (of equivalent) eenmaal daags (QD)
• Doorlopende behandeling voor systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie bij screening

OPMERKING: Onderwerpen op antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe worden niet specifiek uitgesloten als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria wordt voldaan

• Toediening van een levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken na randomisatie
• Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 3A (CYP3A). Geen voorafgaand gebruik binnen 2 weken voor aanvang van de studie-interventie.
• Niet in staat om profylactische behandeling te krijgen voor pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) of herpes zoster (VZV) bij screening
• Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <45 procent
• Basislijn QT-interval gecorrigeerd met de methode van Fridericia (QTcF) > 500 ms

LET OP: criterium is niet van toepassing op proefpersonen met een rechter- of linkerbundeltakblok (BBB)

• Proefpersonen met een klinisch significante medische aandoening van malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, refractaire misselijkheid, braken of enige andere aandoening die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Gelijktijdige actieve maligniteit die behandeling vereist, behalve maligniteiten die alleen met antihormonale therapie worden behandeld, niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van de cervix.
• Geschiedenis van een beroerte, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie of een pacemaker nodig was in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Onstabiele of ernstige ongecontroleerde medische aandoening (bijv. onstabiele hartfunctie, onstabiele longaandoening, ongecontroleerde diabetes en inflammatoire gastro-intestinale aandoeningen zoals de ziekte van Crohn) of een belangrijke medische aandoening of abnormale laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico op het onderwerp dat verband houdt met zijn of haar deelname aan het onderzoek