Duvelisibe para leucemia linfocítica crônica resistente a ibrutinibe/linfoma linfocítico pequeno

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Idade maior ou igual a 18 anos

• Diagnóstico de LLC ou SLL conforme definido pelo seguinte:

  • LLC: células B clonais maiores ou iguais a 5.000 células/uL no sangue periférico.
  • SLL: linfadenopatia com avaliação histopatológica compatível com SLL, ausência de citopenia causada por infiltrado medular clonal e <5.000 células B/uL no sangue periférico
  • Imunofenótipo: co-expressão de CD5, CD19, CD20 e CD23. Casos CD23 negativos podem ser incluídos se houver ausência de t(11;14).
• Tratamento atual com ibrutinibe para LLC.

• Mutações em BTK e/ou PLCG2 (de um laboratório certificado por Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA)) com doença mensurável caracterizada por pelo menos 1 dos seguintes:

  • Linfadenopatia: maior ou igual a 1 linfonodo medindo maior ou igual a 1,5 cm no maior diâmetro
  • Esplenomegalia: baço medindo > 13 cm de comprimento craniocaudal
  • Linfocitose: maior ou igual a 5.000 células B/L
  • Infiltração da medula óssea: LLC compreendendo mais ou igual a 30% de todas as células

ou

Doença progressiva caracterizada por pelo menos 1 dos seguintes quando comparado com valores nadir:

• Linfadenopatia: aparecimento de qualquer novo linfonodo aumentado (maior ou igual a 1,5 cm) ou aumento maior ou igual a 50% no maior diâmetro determinado de qualquer local anterior (maior ou igual a 1,5 cm).
• Esplenomegalia: aumento da dimensão craniocaudal do baço maior ou igual a 2 cm a partir do nadir, na imagem ou no exame físico.
• Linfocitose: um aumento no número de linfócitos sanguíneos maior ou igual a 50% em relação ao nadir com maior ou igual a 5.000 células/uL de células B não atribuível à redistribuição de células leucêmicas dos tecidos linfóides para o sangue relacionado ao tratamento com quinase inibidor.

• Citopenia: ocorrência de citopenia diretamente atribuível à LLC e não relacionada à citopenia autoimune ou tratamento, conforme documentado por uma diminuição dos níveis de Hb maior ou igual a 2 g/dL ou <10 g/dL, ou por uma diminuição da contagem de plaquetas maior que ou igual a 50% ou <100.000/uL, se a biópsia da medula for compatível com a citopenia resultante do aumento da infiltração medular de células clonais da LLC.

  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.
  • Função adequada do órgão conforme definido abaixo

Hematológico:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1000/uL
• Plaquetas maiores ou iguais a 75.000/uL

Renal:

-Creatinina sérica < 2,0 mg/dL

Hepático:

• Bilirrubina total sérica menor ou igual a 1,5 X LSN, exceto indivíduos com síndrome de Gilbert
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) menor ou igual a 3,0 X LSN
• Para mulheres com potencial para engravidar (WCBP): teste de gravidez negativo para beta gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) sérica dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento (WCBP definido como uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a esterilização cirúrgica ou que não está naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos para mulheres >55 anos de idade)
• Vontade de indivíduos do sexo masculino e feminino que não são cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa para usar métodos anticoncepcionais clinicamente aceitáveis ​​durante o tratamento do estudo e 3 meses após a última dose de duvelisibe
• Vontade e capacidade de participar de todas as avaliações e procedimentos necessários neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas sem dificuldade
• Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Transformação de Richter da LLC em um linfoma agressivo
• Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada
• História prévia de colite ou pneumonite induzida por drogas
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da triagem
• Linfoma não Hodgkin (NHL) do sistema nervoso central (SNC); punção lombar não necessária, a menos que haja suspeita clínica de envolvimento do SNC
• Infecção ativa por citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV) (ou seja, indivíduos com carga viral detectável)

• Infecção por hepatite B ou hepatite C:

  • Indivíduos com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg)) serão excluídos
  • Indivíduos com ou anticorpo para hepatite C (HCV Ab) serão excluídos, a menos que tenham recebido tratamento curativo para o vírus da hepatite C (HCV) e tenham RNA viral indetectável por PCR.
  • Indivíduos com anticorpo nuclear positivo para hepatite B (HBcAb) devem ter ácido desoxirribonucléico (DNA) negativo para o vírus da hepatite B (HBV) para serem elegíveis, devem receber profilaxia com entecavir (ou equivalente) concomitante ao tratamento com duvelisibe e devem ser monitorados periodicamente para HBV reativação por diretrizes institucionais
• Os investigadores que acreditam firmemente que um HBcAb positivo é falso devido à imunização passiva da terapia de infusão de imunoglobulina anterior devem considerar o risco-benefício para o paciente, dado o potencial de reativação
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV): Os indivíduos devem estar recebendo terapia antirretroviral, ter carga viral de RNA do HIV indetectável e contagem de células CD4 maior ou igual a 200/uL para serem elegíveis, devem continuar a terapia antirretroviral concomitante ao tratamento com duvelisibe e devem ser monitorados periodicamente quanto à supressão da carga viral e potenciais interações medicamentosas entre terapia antirretroviral e duvelisibe
• Infecção pelo vírus T-linfotrópico humano tipo 1
• Histórico de tratamento de tuberculose nos 2 anos anteriores à randomização
• História de doença hepática crônica, doença veno-oclusiva, abuso de álcool ou uso de drogas ilícitas
• Tratamento contínuo com imunossupressores crônicos (por exemplo, ciclosporina) ou esteróides sistêmicos > 20 mg de prednisona (ou equivalente) uma vez ao dia (QD)
• Tratamento contínuo para infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica na triagem

NOTA: Indivíduos em profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral não são especificamente excluídos se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos

• Administração de uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 6 semanas após a randomização
• Administração concomitante de medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A (CYP3A). Nenhum uso anterior dentro de 2 semanas antes do início da intervenção do estudo.
• Incapaz de receber tratamento profilático para pneumocistose, vírus herpes simplex (HSV) ou herpes zoster (VZV) na triagem
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal < 45 por cento
• Intervalo QT basal corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) > 500 ms

NOTA: o critério não se aplica a indivíduos com bloqueio de ramo direito ou esquerdo (BBB)

• Indivíduos com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção do medicamento
• Sujeitos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando
• Malignidade ativa concomitante que requer tratamento, exceto malignidades tratadas apenas com terapia anti-hormonal, câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero.
• História de acidente vascular cerebral, angina instável, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular que requer medicação ou marca-passo nos últimos 6 meses antes da triagem
• Condição médica instável ou grave descontrolada (por exemplo, função cardíaca instável, condição pulmonar instável, diabetes descontrolada e doenças gastrointestinais inflamatórias, como a doença de Crohn) ou qualquer doença médica importante ou achado laboratorial anormal que, no julgamento do investigador, aumentaria o risco de o sujeito associado à sua participação no estudo