Duvelisib för Ibrutinib-resistent kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Ålder högre än eller lika med 18 år

• Diagnos av KLL eller SLL enligt definitionen av följande:

  • CLL: klonala B-celler större än eller lika med 5 000 celler/uL i det perifera blodet.
  • SLL: lymfadenopati med histopatologisk utvärdering som överensstämmer med SLL, frånvaro av cytopeni orsakad av klonal märgsinfiltrat och <5 000 B-celler/uL i det perifera blodet
  • Immunfenotyp: samuttryck av CD5, CD19, CD20 och CD23. CD23 negativa fall kan inkluderas om det saknas t(11;14).
• Nuvarande behandling med ibrutinib för KLL.

• Mutationer i BTK och/eller PLCG2 (från ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium) med mätbar sjukdom som kännetecknas av minst 1 av följande:

  • Lymfadenopati: större än eller lika med 1 lymfkörtel som mäter större än eller lika med 1,5 cm i den största diametern
  • Splenomegali: mjälte som mäter > 13 cm i kraniokaudal längd
  • Lymfocytos: mer än eller lika med 5 000 B-celler/L
  • Benmärgsinfiltration: KLL som omfattar mer än eller lika med 30 % av alla celler

eller

Progressiv sjukdom som kännetecknas av minst 1 av följande i jämförelse med bottenvärden:

• Lymfadenopati: uppkomsten av nya förstorade lymfkörtlar (större än eller lika med 1,5 cm) eller en ökning med mer än eller lika med 50 % av den största fastställda diametern på något tidigare ställe (större än eller lika med 1,5 cm).
• Splenomegali: en ökning av den kranio-kaudala dimensionen av mjälten med mer än eller lika med 2 cm från nadir, vid bildbehandling eller fysisk undersökning.
• Lymfocytos: en ökning av antalet blodlymfocyter med mer än eller lika med 50 % över nadir med mer än eller lika med 5 000 celler/uL B-celler som inte kan tillskrivas omfördelning av leukemiceller från lymfoida vävnader till blodet relaterat till behandling med kinas inhibitor.

• Cytopeni: förekomst av cytopeni direkt hänförlig till KLL och som inte är relaterad till autoimmun cytopeni eller behandling, som dokumenterats genom en minskning av Hb-nivåer större än eller lika med 2 g/dL eller <10 g/dL, eller genom en minskning av trombocytantalet större än eller lika med 50 % eller <100 000/uL, om märgbiopsien överensstämmer med cytopenin till följd av ökad märginfiltration av klonala CLL-celler.

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på mindre än eller lika med 2.
  • Tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan

Hematologiska:

• Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1000/uL
• Blodplättar större än eller lika med 75 000/uL

Njur:

-Serumkreatinin < 2,0 mg/dL

Lever:

• Totalt serumbilirubin mindre än eller lika med 1,5 X ULN förutom patienter med Gilberts syndrom
• AST (SGOT) och ALT (SGPT) mindre än eller lika med 3,0 X ULN
• För kvinnor i fertil ålder (WCBP): negativt serum beta humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest inom 7 dagar före första behandlingen (WCBP definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått kirurgisk sterilisering eller som inte har varit naturligt postmenopausal för minst 12 månader i följd för kvinnor >55 år)
• Viljan hos manliga och kvinnliga försökspersoner som inte är kirurgiskt sterila eller postmenopausala att använda medicinskt godtagbara preventivmetoder under hela studiebehandlingen och 3 månader efter den sista dosen av duvelisib
• Vilja och förmåga att delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll inklusive att svälja kapslar utan svårighet
• Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och ge undertecknat och daterat informerat samtycke och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation (i enlighet med nationella och lokala integritetsbestämmelser för ämnet)

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Richter transformation av KLL till ett aggressivt lymfom
• Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion
• Tidigare historia av läkemedelsinducerad kolit eller pneumonit
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen
• Större operation inom 4 veckor före screening
• centrala nervsystemet (CNS) non-Hodgkin lymfom (NHL); lumbalpunktion krävs inte om inte CNS-inblandning är kliniskt misstänkt
• Aktivt cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs personer med detekterbar virusmängd)

• Infektion med hepatit B eller hepatit C:

  • Försökspersoner med ett positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg)) kommer att exkluderas
  • Försökspersoner med eller hepatit C-antikropp (HCV Ab) kommer att exkluderas, såvida de inte har fått botande behandling för hepatit C-virus (HCV) och har odetekterbart viralt RNA genom PCR.
  • Försökspersoner med en positiv hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) måste ha negativ hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) för att vara berättigade, måste få profylax med entecavir (eller motsvarande) samtidigt med duvelisib-behandling och måste regelbundet övervakas för HBV återaktivering av institutionella riktlinjer
• Utredare som starkt tror att ett positivt HBcAb är falskt på grund av passiv immunisering från tidigare immunglobulininfusionsterapi bör överväga risk-nytta för patienten med tanke på potentialen för reaktivering
• Infektion med humant immunbristvirus (HIV): Försökspersonerna måste få antiretroviral behandling, ha odetekterbar HIV RNA-virusmängd och CD4-cellantal större än eller lika med 200/uL för att vara berättigade, måste fortsätta antiretroviral behandling samtidigt med duvelisib-behandling och måste vara övervakas regelbundet med avseende på undertryckande av virusmängd och potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretroviral terapi och duvelisib
• Infektion med humant T-lymfotropiskt virus typ 1
• Historik av tuberkulosbehandling inom 2 år före randomisering
• Historik med kronisk leversjukdom, veno-ocklusiv sjukdom, alkoholmissbruk eller olaglig droganvändning
• Pågående behandling med kroniska immunsuppressiva medel (t.ex. ciklosporin) eller systemiska steroider >20 mg prednison (eller motsvarande) en gång dagligen (QD)
• Pågående behandling för systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion vid screening

OBS: Försökspersoner på antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax exkluderas inte specifikt om alla andra inklusions-/exkluderingskriterier är uppfyllda

• Administrering av ett levande eller levande försvagat vaccin inom 6 veckor efter randomisering
• Samtidig administrering av mediciner eller livsmedel som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450 3A (CYP3A). Ingen tidigare användning inom 2 veckor före start av studieintervention.
• Kan inte få profylaktisk behandling för pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) vid screening
• Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 45 procent
• Baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) > 500 ms

OBS: kriteriet gäller inte för ämnen med höger eller vänster grenblock (BBB)

• Patienter med kliniskt signifikant medicinskt tillstånd av malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kroniska tillstånd som visar sig med diarré, refraktärt illamående, kräkningar eller något annat tillstånd som signifikant kommer att störa läkemedelsabsorptionen
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar
• Samtidig aktiv malignitet som kräver behandling förutom maligniteter som behandlas med enbart antihormonell terapi, icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Anamnes på stroke, instabil angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller pacemaker under de senaste 6 månaderna före screening
• Instabilt eller allvarligt okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. instabil hjärtfunktion, instabilt lungtillstånd, okontrollerad diabetes och inflammatoriska GI-sjukdomar som Crohns sjukdom) eller någon viktig medicinsk sjukdom eller onormala laboratoriefynd som enligt utredarens bedömning skulle öka risken för att ämnet i samband med hans eller hennes deltagande i studien