Duvelisib für Ibrutinib-resistente chronische lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Alter größer oder gleich 18 Jahre

• Diagnose von CLL oder SLL wie folgt definiert:

  • CLL: klonale B-Zellen größer oder gleich 5.000 Zellen/µl im peripheren Blut.
  • SLL: Lymphadenopathie mit histopathologischer Beurteilung im Einklang mit SLL, Fehlen von Zytopenie, verursacht durch klonale Markinfiltrate, und <5.000 B-Zellen/μl im peripheren Blut
  • Immunphänotyp: Koexpression von CD5, CD19, CD20 und CD23. CD23-negative Fälle können eingeschlossen werden, wenn t(11;14) fehlt.
• Aktuelle Behandlung mit Ibrutinib bei CLL.

• Mutationen in BTK und/oder PLCG2 (von einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor) mit messbarer Erkrankung, die durch mindestens 1 der folgenden Merkmale gekennzeichnet ist:

  • Lymphadenopathie: größer oder gleich 1 Lymphknoten mit einem größten Durchmesser von größer oder gleich 1,5 cm
  • Splenomegalie: Milz mit einer kraniokaudalen Länge von > 13 cm
  • Lymphozytose: größer oder gleich 5.000 B-Zellen/l
  • Knochenmarkinfiltration: CLL, die mehr als oder gleich 30 % aller Zellen umfasst

oder

Fortschreitende Erkrankung, gekennzeichnet durch mindestens 1 der folgenden Merkmale im Vergleich zu den Nadirwerten:

• Lymphadenopathie: Auftreten neuer vergrößerter Lymphknoten (größer oder gleich 1,5 cm) oder eine Zunahme um größer oder gleich 50 % des größten festgestellten Durchmessers einer früheren Lokalisation (größer als oder gleich 1,5 cm).
• Splenomegalie: eine Zunahme der cranio-caudalen Dimension der Milz um mehr als oder gleich 2 cm vom Nadir, bei bildgebender oder körperlicher Untersuchung.
• Lymphozytose: eine Erhöhung der Anzahl der Blutlymphozyten um mindestens 50 % über dem Nadir mit mindestens 5.000 Zellen/μL B-Zellen, die nicht auf eine Umverteilung von Leukämiezellen aus lymphatischen Geweben ins Blut im Zusammenhang mit der Behandlung mit Kinase zurückzuführen ist Inhibitor.

• Zytopenie: Auftreten von Zytopenie, die direkt auf CLL zurückzuführen ist und nicht mit Autoimmunzytopenie oder -behandlung zusammenhängt, dokumentiert durch eine Abnahme der Hb-Spiegel von größer oder gleich 2 g/dl oder < 10 g/dl oder durch eine Abnahme der Thrombozytenzahl von mehr als oder gleich 50 % oder < 100.000/μl, wenn die Markbiopsie mit der Zytopenie übereinstimmt, die aus einer erhöhten Markinfiltration von klonalen CLL-Zellen resultiert.

  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von kleiner oder gleich 2.
  • Angemessene Organfunktion wie unten definiert

Hämatologisch:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1000/µL
• Blutplättchen größer oder gleich 75.000/uL

Nieren:

- Serumkreatinin < 2,0 mg/dL

Leber:

• Serum-Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN, ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) kleiner oder gleich 3,0 X ULN
• Für Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negativer Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlung (WCBP definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht auf natürliche Weise postmenopausal war mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate für Frauen > 55 Jahre)
• Bereitschaft männlicher und weiblicher Probanden, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal sind, medizinisch akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienbehandlung und 3 Monate nach der letzten Duvelisib-Dosis anzuwenden
• Bereitschaft und Fähigkeit, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln
• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) bereitzustellen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Richter Transformation der CLL in ein aggressives Lymphom
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion
• Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten Kolitis oder Pneumonitis
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
• Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) des Zentralnervensystems (ZNS); Lumbalpunktion nicht erforderlich, es sei denn, es besteht klinischer Verdacht auf ZNS-Beteiligung
• Aktive Cytomegalovirus (CMV)- oder Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion (d. h. Personen mit nachweisbarer Viruslast)

• Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C:

  • Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) werden ausgeschlossen
  • Patienten mit oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) werden ausgeschlossen, es sei denn, sie haben eine kurative Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) erhalten und weisen durch PCR keine nachweisbare virale RNA auf.
  • Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) müssen eine negative Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) aufweisen, um geeignet zu sein, müssen gleichzeitig mit der Duvelisib-Behandlung eine Prophylaxe mit Entecavir (oder einem Äquivalent) erhalten und regelmäßig auf HBV überwacht werden Reaktivierung durch institutionelle Vorgaben
• Prüfärzte, die fest davon überzeugt sind, dass ein positiver HBcAb-Wert aufgrund einer passiven Immunisierung durch eine frühere Immunglobulin-Infusionstherapie falsch ist, sollten angesichts der Möglichkeit einer Reaktivierung das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Patienten abwägen
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV): Die Probanden müssen eine antiretrovirale Therapie erhalten, eine nicht nachweisbare HIV-RNA-Viruslast und eine CD4-Zellzahl von mindestens 200/μl aufweisen, um in Frage zu kommen, müssen die antiretrovirale Therapie gleichzeitig mit der Duvelisib-Behandlung fortsetzen und müssen dies tun regelmäßig auf Suppression der Viruslast und mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviraler Therapie und Duvelisib überwacht
• Infektion mit dem humanen T-lymphotropen Virus Typ 1
• Vorgeschichte der Tuberkulosebehandlung innerhalb der 2 Jahre vor der Randomisierung
• Chronische Lebererkrankung, Venenverschlusskrankheit, Alkoholmissbrauch oder Konsum illegaler Drogen in der Vorgeschichte
• Laufende Behandlung mit chronischen Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin) oder systemischen Steroiden > 20 mg Prednison (oder Äquivalent) einmal täglich (QD)
• Laufende Behandlung wegen systemischer Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion beim Screening

HINWEIS: Patienten mit antimikrobieller, antimykotischer oder antiviraler Prophylaxe werden nicht ausdrücklich ausgeschlossen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind

• Verabreichung eines lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen nach Randomisierung
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) sind. Keine vorherige Anwendung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention.
• Keine prophylaktische Behandlung für Pneumocystis, Herpes-simplex-Virus (HSV) oder Herpes zoster (VZV) beim Screening erhalten
• Baseline linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 Prozent
• Baseline-QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Methode (QTcF) > 500 ms

HINWEIS: Das Kriterium gilt nicht für Patienten mit Rechts- oder Linksschenkelblock (BBB)

• Personen mit klinisch signifikantem medizinischem Zustand wie Malabsorption, entzündlicher Darmerkrankung, chronischen Zuständen, die sich in Durchfall, refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder einem anderen Zustand manifestieren, der die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigt
• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen
• Gleichzeitiger aktiver Malignom, der behandelt werden muss, mit Ausnahme von Malignomen, die nur mit einer antihormonellen Therapie behandelt werden, nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Vorgeschichte von Schlaganfall, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening eine Medikation oder einen Schrittmacher erfordert
• Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion, instabiler Lungenzustand, unkontrollierter Diabetes und entzündliche GI-Erkrankungen wie Morbus Crohn) oder jede wichtige medizinische Erkrankung oder abnormaler Laborbefund, der nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko erhöhen würde das Thema, das mit seiner Teilnahme an der Studie verbunden ist