Duvelisib para la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas resistente a ibrutinib
15 de febrero de 2022 actualizado por: Clare Sun, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Duvelisib para la leucemia linfocítica crónica resistente a ibrutinib/linfoma linfocítico de células pequeñas (CLL/SLL)
Fondo:
La leucemia linfocítica crónica (CLL) y el linfoma linfocítico pequeño (SLL) son cánceres que a menudo se tratan con el fármaco ibrutinib. Para algunas personas, el ibrutinib deja de funcionar. Los investigadores quieren ver si agregar otro medicamento puede ayudar.
Objetivo:
Para probar cómo las personas con CLL resistente a ibrutinib responden a duvelisib.
Elegibilidad:
Personas mayores de 18 años con CLL o SLL que ya no responden al ibrutinib o han desarrollado mutaciones que podrían impedir que funcione
Diseño:
Los participantes serán evaluados con:
- Historial médico
- Examen físico
- Pruebas de corazón
- Exámenes de sangre y orina
- tomografía computarizada Para esto, a los participantes se les inyectará un tinte en una vena. Se recostarán en una máquina que toma fotografías del cuerpo.
- Biopsia de médula ósea. Para esto, una aguja inyectada en el hueso del participante extraerá la médula.
- Biopsia de ganglio linfático opcional. Para ello, se extirpará a través de la piel todo el ganglio linfático del participante o parte de él.
- Linfaféresis opcional. Para ello, se extrae sangre de los participantes a través de una vena de un brazo, se separan los glóbulos blancos y se devuelve la sangre a través de una vena del otro brazo.
Los participantes tomarán duvelisib dos veces al día por vía oral. Continuarán con ibrutinib en su dosis actual durante los primeros 6 meses. Continuarán tomando duvelisib hasta que su CLL/SLL deje de responder o desarrollen efectos secundarios intolerables.
Los participantes tomarán un medicamento antibiótico y antiviral. Pueden tomar esteroides.
Los participantes se harán análisis de sangre cada 2 semanas durante los primeros 2 meses.
Los participantes tendrán visitas de seguimiento mensuales durante los primeros 6 meses y cada 3 meses a partir de entonces. Estos incluirán repeticiones de algunas de las pruebas de detección.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
- En la leucemia linfocítica crónica (LLC) o el linfoma linfocítico pequeño (SLL), la resistencia a ibrutinib está causada predominantemente por mutaciones somáticas en BTK y PLCG2. Prácticamente todos los pacientes con mutaciones detectables eventualmente desarrollan enfermedad progresiva. Los pacientes que descontinúan el ibrutinib a menudo tienen una enfermedad rápidamente progresiva que puede ser difícil de controlar. Estas observaciones sugieren que los inhibidores de BTK todavía ejercen al menos un efecto antitumoral parcial. Los resultados después de la suspensión de ibrutinib son malos. La detección temprana de mutaciones BTK y PLCG2 representa una oportunidad para la intervención preventiva para eliminar el clon resistente.
- Duvelisib es un inhibidor dual de PI3K-gamma y delta. La monoterapia con duvelisib mejoró la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta general en comparación con ofatumumab y tuvo un perfil de seguridad manejable en sujetos con CLL/SLL previamente tratados. En base a estos resultados, duvelisib recibió la aprobación de EE. UU. para CLL/SLL después de al menos 2 terapias previas.
- Este estudio evaluará duvelisib en pacientes que desarrollan progresión de la enfermedad o mutaciones BTK y/o PLCG2 en ibrutinib. Duvelisib se superpondrá con ibrutinib durante los primeros seis ciclos de 28 días para prevenir la aceleración de la enfermedad que a menudo se observa en pacientes que suspenden el tratamiento con ibrutinib.
Objetivo primario:
-Investigar la tasa de respuesta global a duvelisib en pacientes con LLC resistente a ibrutinib.
Criterios clave de elegibilidad:
Pacientes en tratamiento actual para CLL/SLL con ibrutinib y al menos uno de los siguientes:
- Mutaciones BTK y/o PLCG2
- CLL progresiva según las pautas de CLL
- Se excluirán los pacientes con transformación de Richter conocida.
Diseño:
- Este es un estudio de fase 2 abierto, de un solo brazo y de un solo centro con una cohorte inicial de seguridad.
- Plan de tratamiento: se administrará duvelisib con ibrutinib durante los primeros seis ciclos de 28 días, luego se administrará la monoterapia con duvelisib de forma continua hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia.
Duración del estudio: 5 años.
Participante Duración: hasta progresión de la enfermedad o intolerancia.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
3
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Edad mayor o igual a 18 años
Diagnóstico de CLL o SLL según lo definido por lo siguiente:
- LLC: células B clonales mayores o iguales a 5.000 células/uL en sangre periférica.
- SLL: linfadenopatía con evaluación histopatológica compatible con SLL, ausencia de citopenia causada por infiltrado medular clonal y <5000 células B/uL en sangre periférica
- Inmunofenotipo: coexpresión de CD5, CD19, CD20 y CD23. Los casos negativos para CD23 pueden incluirse si hay ausencia de t(11;14).
- Tratamiento actual con ibrutinib para LLC.
Mutaciones en BTK y/o PLCG2 (de un laboratorio certificado por Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)) con enfermedad medible caracterizada por al menos 1 de los siguientes:
- Linfadenopatía: mayor o igual a 1 ganglio linfático de mayor o igual a 1,5 cm de diámetro mayor
- Esplenomegalia: bazo que mide > 13 cm de longitud craneocaudal
- Linfocitosis: mayor o igual a 5.000 células B/L
- Infiltración de médula ósea: CLL que comprende más o igual al 30% de todas las células
o
Enfermedad progresiva caracterizada por al menos 1 de los siguientes en comparación con los valores nadir:
- Linfadenopatía: aparición de nuevos ganglios linfáticos agrandados (mayores o iguales a 1,5 cm) o un aumento mayor o igual al 50% en el diámetro mayor determinado de cualquier sitio anterior (mayor o igual a 1,5 cm).
- Esplenomegalia: un aumento en la dimensión craneocaudal del bazo mayor o igual a 2 cm desde el nadir, en imágenes o examen físico.
- Linfocitosis: un aumento en el número de linfocitos sanguíneos mayor o igual al 50 % sobre el nadir con más o igual a 5000 células/uL de células B no atribuible a la redistribución de las células leucémicas de los tejidos linfoides a la sangre relacionado con el tratamiento con cinasa inhibidor
Citopenia: aparición de citopenia directamente atribuible a la LLC y no relacionada con la citopenia autoinmune o el tratamiento, documentada por una disminución de los niveles de Hb mayor o igual a 2 g/dl o <10 g/dl, o por una disminución de los recuentos de plaquetas superior a o igual al 50 % o <100 000/uL, si la biopsia de médula es consistente con la citopenia resultante del aumento de la infiltración de células clonales de CLL en la médula.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2.
- Función adecuada del órgano como se define a continuación
Hematológico:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1000/uL
- Plaquetas mayor o igual a 75.000/uL
Renal:
-Creatinina sérica < 2,0 mg/dL
Hepático:
- Bilirrubina sérica total inferior o igual a 1,5 X LSN excepto sujetos con síndrome de Gilbert
- AST (SGOT) y ALT (SGPT) menor o igual a 3.0 X ULN
- Para mujeres en edad fértil (WCBP): prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento (WCBP definida como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a esterilización quirúrgica o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos para mujeres mayores de 55 años)
- Voluntad de los sujetos masculinos y femeninos que no son quirúrgicamente estériles o posmenopáusicos de usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante la duración del tratamiento del estudio y 3 meses después de la última dosis de duvelisib
- Voluntad y capacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
- Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Transformación de Richter de CLL en un linfoma agresivo
- Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar severamente deteriorada
- Antecedentes de colitis o neumonitis inducida por fármacos
- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio
- Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la selección
- linfoma no Hodgkin (LNH) del sistema nervioso central (SNC); no se requiere punción lumbar a menos que se sospeche clínicamente compromiso del SNC
- Infección activa por citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (EBV) (es decir, sujetos con carga viral detectable)
Infección por hepatitis B o hepatitis C:
- Se excluirán los sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo.
- Se excluirán los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C (HCV Ab), a menos que hayan recibido tratamiento curativo para el virus de la hepatitis C (HCV) y tengan ARN viral indetectable por PCR.
- Los sujetos con un anticuerpo central de la hepatitis B positivo (HBcAb) deben tener ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) negativo para ser elegibles, deben recibir profilaxis con entecavir (o equivalente) junto con el tratamiento con duvelisib, y deben ser monitoreados periódicamente para detectar el VHB reactivación por lineamientos institucionales
- Los investigadores que creen firmemente que un HBcAb positivo es falso debido a la inmunización pasiva de una terapia de infusión de inmunoglobulina anterior deben considerar el riesgo-beneficio para el paciente dada la posibilidad de reactivación.
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): los sujetos deben estar recibiendo terapia antirretroviral, tener una carga viral de ARN del VIH indetectable y un recuento de células CD4 mayor o igual a 200/uL para ser elegibles, deben continuar la terapia antirretroviral concomitante con el tratamiento con duvelisib y deben estar monitoreado periódicamente para la supresión de la carga viral y las posibles interacciones farmacológicas entre la terapia antirretroviral y duvelisib
- Infección por el virus linfotrópico T humano tipo 1
- Antecedentes de tratamiento de la tuberculosis en los 2 años anteriores a la aleatorización
- Antecedentes de enfermedad hepática crónica, enfermedad venooclusiva, abuso de alcohol o uso de drogas ilícitas
- Tratamiento en curso con inmunosupresores crónicos (p. ej., ciclosporina) o esteroides sistémicos >20 mg de prednisona (o equivalente) una vez al día (QD)
- Tratamiento en curso para infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas en la selección
NOTA: Los sujetos que reciben profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no se excluyen específicamente si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
- Administración de una vacuna viva o atenuada viva dentro de las 6 semanas de la aleatorización
- Administración concomitante de medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A). Sin uso previo dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio.
- No poder recibir tratamiento profiláctico para pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) o herpes zoster (VZV) en la selección
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial < 45 %
- Intervalo QT basal corregido con el método de Fridericia (QTcF) > 500 ms
NOTA: el criterio no se aplica a sujetos con bloqueo de rama derecha o izquierda (BBB)
- Sujetos con una condición médica clínicamente significativa de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción del fármaco.
- Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando
- Neoplasia maligna activa concurrente que requiere tratamiento, excepto las neoplasias malignas tratadas con terapia antihormonal sola, cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino.
- Antecedentes de accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requiera medicación o marcapasos en los últimos 6 meses antes de la selección
- Condición médica inestable o grave no controlada (p. ej., función cardíaca inestable, condición pulmonar inestable, diabetes no controlada y enfermedades gastrointestinales inflamatorias como la enfermedad de Crohn) o cualquier enfermedad médica importante o resultado de laboratorio anormal que, a juicio del investigador, aumentaría el riesgo de el sujeto asociado con su participación en el estudio
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Duvelisib para la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas resistente a ibrutinib
Se administrará duvelisib con ibrutinib durante los primeros seis ciclos de 28 días (± 7), seguido de duvelisib solo hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia.
Duvelisib se administra por vía oral a 15 mg dos veces al día (nivel de dosis 1) o 25 mg dos veces al día (nivel de dosis 2).
Los sujetos continuarán con la misma dosis de ibrutinib antes de la inscripción en el estudio durante los primeros seis ciclos de 28 días.
El ibrutinib se administra por vía oral y se proporciona en forma de cápsulas o comprimidos opacos de color blanco de 140 mg en 4 concentraciones: 140 mg, 280 mg, 420 mg y 560 mg.
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dos veces al día según tolerancia hasta la progresión de la enfermedad
Otros nombres:
diariamente durante los primeros seis ciclos de 28 días
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta general del participante (ORR)
Periodo de tiempo: Después de 12 semanas
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Tasa de respuesta general con modificación para la linfocitosis relacionada con el tratamiento.
La respuesta se define a continuación y siguió las pautas de iwCLL 2008 e incorporó aclaraciones para la linfocitosis asociada con los inhibidores de la cinasa.
Respuesta Completa: Ganglios Linfáticos = Ninguno mayor o igual a 1,5 cm; Bazo y/o tamaño del hígado = Bazo de menos de 13 cm y/o tamaño del hígado normal; Linfocitos en sangre = menos de 4000/μL.
Respuesta Parcial: Nódulos Linfáticos, Bazo y/o tamaño del hígado, más Linfocitos Sanguíneos = Disminución mayor o igual al 50%.
Remisión Parcial con Linfocitosis: Ganglios Linfáticos y Tamaño del Bazo y/o Hígado = Disminución mayor o igual al 50%; Linfocitos en Sangre = Aumento o disminución mayor al 50%.
Enfermedad progresiva: Ganglios linfáticos = Aumento ≥ 50 % o cualquier lesión nueva > 1,5 cm; Tamaño del bazo y/o hígado = Aumento ≥ 50% o nueva esplenomegalia; Linfocitos en sangre = Aumento ≥ 50 % y > 5000/μL de células B.
Enfermedad estable: ganglios linfáticos, bazo y/o tamaño del hígado más linfocitos en sangre = Cambio de -49 % a +49 %
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Después de 12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con supervivencia sin progresión
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta aproximadamente 6 meses
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Número de participantes con supervivencia libre de progresión definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
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Desde el día 1 hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta aproximadamente 6 meses
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Supervivencia general del participante
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta aproximadamente 6 meses
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Supervivencia general del participante definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa
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Desde el día 1 hasta la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta aproximadamente 6 meses
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Duración de la respuesta en días
Periodo de tiempo: Desde la respuesta inicial [12 semanas o más tarde] hasta la progresión de la enfermedad
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Duración de la respuesta en días definida como el tiempo desde la respuesta inicial hasta la progresión de la enfermedad.
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Desde la respuesta inicial [12 semanas o más tarde] hasta la progresión de la enfermedad
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Número de participantes que lograron la mejor respuesta
Periodo de tiempo: Después de más o igual a 3 ciclos [12 semanas] de tratamiento, hasta 6 meses
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Número de participantes que lograron la mejor respuesta [la respuesta completa es mejor que la respuesta parcial es mejor que la enfermedad estable]. Respuesta Completa: Ganglios Linfáticos = Ninguno mayor o igual a 1,5 cm; Bazo y/o tamaño del hígado = Bazo de menos de 13 cm y/o tamaño del hígado normal; Linfocitos en sangre = menos de 4000/μL. Respuesta Parcial: Nódulos Linfáticos, Bazo y/o tamaño del hígado, más Linfocitos Sanguíneos = Disminución mayor o igual al 50%. Remisión Parcial con Linfocitosis: Ganglios Linfáticos y Tamaño del Bazo y/o Hígado = Disminución mayor o igual al 50%; Linfocitos en Sangre = Aumento o disminución mayor al 50%. Enfermedad progresiva: Ganglios linfáticos = Aumento ≥ 50 % o cualquier lesión nueva > 1,5 cm; Tamaño del bazo y/o hígado = Aumento ≥ 50% o nueva esplenomegalia; Linfocitos en sangre = Aumento ≥ 50 % y > 5000/μL de células B. Enfermedad estable: ganglios linfáticos, bazo y/o tamaño del hígado más linfocitos en sangre = Cambio de -49 % a +49 % |
Después de más o igual a 3 ciclos [12 semanas] de tratamiento, hasta 6 meses
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Seguridad de la combinación de duvelisib más ibrutinib y la monoterapia con duvelisib
Periodo de tiempo: Desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis de combinación de duvelisib más ibrutinib
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Seguridad definida por el número de toxicidades que limitan la dosis durante el primer ciclo de la combinación de duvelisib más ibrutinib y eventos adversos graves mientras los participantes toman la combinación de duvelisib más ibrutinib seguida de monoterapia con duvelisib.
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Desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis de combinación de duvelisib más ibrutinib
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
31 de julio de 2020
Finalización primaria (Actual)
22 de enero de 2021
Finalización del estudio (Actual)
22 de enero de 2021
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
21 de diciembre de 2019
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de diciembre de 2019
Publicado por primera vez (Actual)
24 de diciembre de 2019
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
9 de marzo de 2022
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
15 de febrero de 2022
Última verificación
1 de febrero de 2022
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 200016
- 20-H-0016
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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